Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna leku Xaleba, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Jego unikalne właściwości farmakodynamiczne stanowią podstawę działania terapeutycznego w różnych wskazaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że produkt leczniczy Xaleba w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2, nie wpływając jednocześnie na aktywność COX-1. Ta selektywność przekłada się na brak hamowania syntezy prostaglandyn w żołądku oraz brak wpływu na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest kluczowym enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Występuje w dwóch formach izoenzymatycznych:

• COX-1 – izoenzym konstytutywny, obecny w większości tkanek
• COX-2 – izoenzym indukowany przez czynniki prozapalne, odpowiedzialny za syntezę mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki

COX-2 pełni również istotne funkcje fizjologiczne, uczestnicząc w procesach owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (włączając indukcję gorączki, odczuwanie bólu i funkcje poznawcze). Może także brać udział w procesie gojenia się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak dotychczas nie ustalono jednoznacznie związku między aktywnością tego enzymu a procesem gojenia się wrzodów żołądka u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna etorykoksybu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne jednostki chorobowe.

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów etorykoksyb w dawce 60 mg, stosowany jeden raz na dobę, powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu oraz w ocenie przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Ważne jest, że:

• Korzystny efekt działania leku był obserwowany już od drugiej doby leczenia
• Efekt terapeutyczny utrzymywał się do 52 tygodni trwania terapii

Badania z zastosowaniem niższej dawki etorykoksybu (30 mg raz na dobę) wykazały również większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. W badaniach porównawczych różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazał znacząco większą poprawę niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie 6-tygodniowego leczenia. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁴

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W badaniach z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, podawany raz na dobę, wykazał znamienną skuteczność w:

• Zmniejszaniu bólu
• Redukcji stanu zapalnego
• Poprawie zdolności poruszania się

W badaniach oceniających obie dawki (60 mg i 90 mg), korzystne działanie produktu utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. Warto podkreślić, że badania porównawcze wykazały, że zarówno dawka 60 mg, jak i 90 mg były skuteczniejsze niż placebo, przy czym dawka 90 mg wykazała lepszą skuteczność w zakresie całkowitej oceny bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm) w porównaniu do dawki 60 mg.⁵

Dna moczanowa

U pacjentów z zaostrzeniami stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni wykazał skuteczność porównywalną do indometacyny (50 mg trzy razy na dobę) w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego. Co istotne, zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁶

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W przypadku zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, przyjmowany raz na dobę, skutecznie:

• Zmniejszał ból kręgosłupa
• Redukował stan zapalny
• Zmniejszał zesztywnienie
• Poprawiał funkcjonalność pacjentów

Korzyści kliniczne były widoczne już drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres terapii. W dodatkowym badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg z naproksenem w dawce 1000 mg, wykazano podobną skuteczność obu dawek etorykoksybu. Interesującym spostrzeżeniem było to, że u pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedniej odpowiedzi na dawkę 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).⁷

Ból pooperacyjny

Skuteczność etorykoksybu oceniano również w leczeniu bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. W dawce 90 mg stosowanej raz na dobę przez maksymalnie 3 dni, etorykoksyb wykazywał:

• Działanie przeciwbólowe porównywalne do ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722)
• Silniejsze działanie przeciwbólowe niż paracetamol/kodeina w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001)

Ważnym parametrem klinicznym był odsetek pacjentów, którzy zgłosili konieczność użycia leku doraźnego w ciągu pierwszych 24 godzin, który wynosił odpowiednio: 40,8% dla etorykoksybu 90 mg, 25,5% dla ibuprofenu 600 mg, 46,7% dla paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg oraz 76,2% dla placebo. Warto podkreślić szybkość działania etorykoksybu – mediana czasu do wystąpienia zauważalnego złagodzenia bólu wynosiła zaledwie 28 minut od przyjęcia leku.<sup data-drug="Xaleba" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P8

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – kompleksowa ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Profil bezpieczeństwa etorykoksybu został szczegółowo zbadany w ramach wielonarodowościowego długotrwałego programu MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), porównującego etorykoksyb i diklofenak u pacjentów z zapaleniem stawów. Program MEDAL obejmował trzy badania kliniczne z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.⁹

Badanie MEDAL było głównym badaniem oceniającym wyniki dla układu sercowo-naczyniowego, w którym wzięło udział:

• 17 804 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS)
• 5 700 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS)

Pacjenci przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu rejestrowano ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁰

Badania EDGE i EDGE II koncentrowały się na ocenie tolerancji ze strony układu żołądkowo-jelitowego:

• EDGE – obejmowało 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5 razy wyższa niż zalecana w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca
• EDGE II – obejmowało 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca

Łącznie w programie MEDAL wzięło udział 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez okres średnio 17,9 miesiąca, przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono różnorodne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową.¹¹

Wyniki programu MEDAL – bezpieczeństwo ogólne

Główne wnioski dotyczące bezpieczeństwa ogólnego z programu MEDAL:

• Nie stwierdzono znaczących różnic między etorykoksybem a diklofenakiem w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych
• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej podczas stosowania etorykoksybu, a efekt ten był zależny od dawki
• Działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej u pacjentów stosujących diklofenak
• Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku etorykoksybu niż diklofenaku

Powyższe wnioski wskazują na zróżnicowany profil bezpieczeństwa obu leków, z przewagą etorykoksybu w zakresie bezpieczeństwa układu pokarmowego i wątroby, ale z potencjalnie większym ryzykiem działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek.¹²

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Jednym z kluczowych aspektów bezpieczeństwa ocenianych w programie MEDAL było ryzyko sercowo-naczyniowe. Szczegółowa analiza wykazała, że:

• Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupach etorykoksybu i diklofenaku
• Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych w żadnej z analizowanych podgrup, niezależnie od wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego
• Ryzyko względne potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg było podobne

Szczegółowe dane dotyczące częstości występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych przedstawiono w poniższej tabeli:¹³

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności; N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem

Dodatkowo stwierdzono, że śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.¹⁴

Bezpieczeństwo dla serca i nerek

W programie MEDAL szczegółowo analizowano wpływ etorykoksybu na czynność serca i nerek. Około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. Stwierdzono, że:

• Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku
• Częstość działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i ciężkie zdarzenia) była podobna dla etorykoksybu 60 mg i diklofenaku 150 mg, ale większa dla etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg
• Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzenia ciężkie wymagające hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem 150 mg i zależała od dawki
• Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa dla etorykoksybu niż diklofenaku 150 mg, z wyraźną zależnością od dawki

Powyższe wyniki wskazują na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i nerkowym podczas terapii etorykoksybem, szczególnie w wyższych dawkach.¹⁵

W indywidualnych badaniach w ramach programu MEDAL oceniających etorykoksyb (w dawce 60 mg lub 90 mg) całkowita częstość przerwania leczenia wynosiła:

• Do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego
• Do 1,9% z powodu obrzęku
• Do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca

Co istotne, obserwowano większą częstość przerwania leczenia wśród pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg niż w dawce 60 mg.¹⁶

Bezpieczeństwo dla układu pokarmowego

Istotną przewagą etorykoksybu nad diklofenakiem wykazaną w programie MEDAL była lepsza tolerancja ze strony układu pokarmowego. We wszystkich trzech badaniach składowych programu MEDAL obserwowano istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem.

Częstość przerwania leczenia (na 100 pacjentolat) z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego wynosiła:

• Badanie MEDAL: 3,23 dla etorykoksybu vs 4,96 dla diklofenaku
• Badanie EDGE: 9,12 dla etorykoksybu vs 12,28 dla diklofenaku
• Badanie EDGE II: 3,71 dla etorykoksybu vs 4,81 dla diklofenaku

Te wyniki wskazują na lepszą tolerancję żołądkowo-jelitową etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem.¹⁷

Szczegółowa analiza zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (zdefiniowanych jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia – POK) wykazała, że:

• Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie etorykoksybu niż diklofenaku
• Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości zdarzeń powikłanych między etorykoksybem a diklofenakiem
• W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie było istotnej różnicy między etorykoksybem a diklofenakiem
• U pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego na 100 pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne wynoszące 0,69 (95% CI 0,57; 0,83), wskazując na istotną przewagę etorykoksybu.¹⁸

Szczególnie istotne wyniki zaobserwowano u pacjentów w podeszłym wieku. Największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń żołądkowo-jelitowych na 100 pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych: 1,35 (95% CI 0,94; 1,87) dla etorykoksybu i 2,78 (95% CI 2,14; 3,56) dla diklofenaku.¹⁹

Warto podkreślić, że nie stwierdzono istotnych różnic między etorykoksybem a diklofenakiem w częstości występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym).²⁰

Bezpieczeństwo dla wątroby

Etorykoksyb wykazał znacząco lepszy profil bezpieczeństwa dla wątroby w porównaniu z diklofenakiem. Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż w przypadku diklofenaku. Z danych programu MEDAL wynika, że:

• Tylko 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych związanych z wątrobą, w porównaniu do 2,7% pacjentów stosujących diklofenak
• Wskaźnik przerwania leczenia z powodu zdarzeń związanych z wątrobą wynosił 0,22 na 100 pacjentolat dla etorykoksybu i 1,84 dla diklofenaku (p<0,001)

Należy jednak zaznaczyć, że większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby występujących w programie MEDAL nie została uznana za ciężkie.<sup data-drug="Xaleba" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 21

Dodatkowe dane bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Poza programem MEDAL, przeprowadzono również inne badania kliniczne, w których około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, raz na dobę, przez co najmniej 12 tygodni. W tych badaniach:

• Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej a grupą placebo lub grupą otrzymującą NLPZ inne niż naproksen
• Częstość występowania takich zdarzeń była jednak większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami otrzymującymi naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę

Ta różnica może wynikać z odmiennej aktywności antyagregacyjnej naproksenu w porównaniu do wybiórczych inhibitorów COX-2, co może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Wybiórcze inhibitory COX-2, takie jak etorykoksyb, zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (co prawdopodobnie dotyczy również prostacykliny śródbłonkowej), pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Pełne znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieustalone.²²

Dodatkowe badania bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg trzy razy na dobę. Częstość występowania wrzodów była jednak większa w grupie etorykoksybu niż w grupie placebo.²³

Wpływ na czynność nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, przeprowadzonym w grupach równoległych, oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę). Wyniki wykazały, że:

• Wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony
• Wszystkie aktywne leki powodowały wzrost skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu do placebo
• Etorykoksyb wiązał się z istotnym statystycznie większym wzrostem ciśnienia tętniczego w 14. dniu leczenia w porównaniu do celekoksybu i naproksenu

Średnia zmiana ciśnienia skurczowego w stosunku do wartości początkowych wynosiła: 7,7 mmHg dla etorykoksybu, 2,4 mmHg dla celekoksybu i 3,6 mmHg dla naproksenu. Te wyniki wskazują na potencjalnie większy wpływ etorykoksybu na ciśnienie tętnicze w porównaniu do innych badanych NLPZ, co należy uwzględnić przy wyborze odpowiedniego leku, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.²⁴