Właściwości farmakodynamiczne
Xaleba 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Xaleba, zawierający substancję czynną etorykoksyb, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, kod ATC: M01AH05. Poniżej omówiono szczegółowo mechanizm działania oraz skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologii klinicznej wykazano, że produkt leczniczy Xaleba w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2, bez jednoczesnego hamowania COX-1. Dzięki temu mechanizmowi etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka i nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza to enzym odpowiedzialny za powstawanie prostaglandyn w organizmie. Zidentyfikowano dwa izoenzymy cyklooksygenazy: COX-1 oraz COX-2. Izoenzym COX-2 jest indukowany przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Ponadto COX-2 uczestniczy w fizjologicznych procesach takich jak owulacja, zagnieżdżanie się komórki jajowej, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (w tym indukcja gorączki, odczuwanie bólu i funkcje poznawcze). COX-2 może również brać udział w procesach gojenia się wrzodów. Obecność tego izoenzymu została wykryta w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W chorobie zwyrodnieniowej stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, stosowany jeden raz na dobę, wykazał znaczącą poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz subiektywnej oceny przebiegu choroby przez pacjentów. Korzystne efekty działania leku obserwowano już w drugiej dobie leczenia, a utrzymywały się one przez okres do 52 tygodni. Przeprowadzono również badania z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę, które wykazały wyższą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. W badaniach porównujących różne dawki stwierdzono, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacząco lepszą poprawę niż dawka 30 mg w odniesieniu do wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁴

Reumatoidalne zapalenie stawów

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę wykazywał znaczącą poprawę w zakresie redukcji bólu, stanu zapalnego oraz poprawy zdolności do poruszania się. Korzystne efekty terapeutyczne utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres obserwacji. W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg stwierdzono, że obie dawki były skuteczniejsze od placebo. Jednocześnie wykazano, że dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów przy użyciu wizualnej skali analogowej (0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁵

Dna moczanowa

U pacjentów z zaostrzeniami stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg, stosowany jeden raz na dobę przez 8 dni, skutecznie łagodził ból stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oraz stan zapalny. Skuteczność etorykoksybu była porównywalna do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Efekt przeciwbólowy obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁶

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg przyjmowany raz na dobę powodował znaczącą poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcjonalną. Korzystne efekty terapeutyczne obserwowano już w drugim dniu leczenia i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres terapii. W kolejnym badaniu porównano skuteczność dawek 60 mg i 90 mg, wykazując podobną skuteczność obu dawek w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi klinicznej na dawkę 60 mg na dobę stosowaną przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę skutkowało poprawą wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (mierzonego na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) w porównaniu do kontynuacji leczenia dawką 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).⁷

Ból pooperacyjny

W leczeniu bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu w momencie rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było porównywalne z efektem ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) i placebo (6,84; p<0,001) według pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili konieczność użycia dodatkowego leku przeciwbólowego w ciągu pierwszych 24 godzin wynosił odpowiednio: 40,8% w grupie etorykoksybu 90 mg, 25,5% w grupie ibuprofenu 600 mg podawanego co 6 godzin, 46,7% w grupie paracetamolu z kodeiną 600 mg/60 mg podawanego co 6 godzin oraz 76,2% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia zauważalnego złagodzenia bólu po podaniu etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut.<sup data-drug="Xaleba" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P8

Bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu oceniano w ramach Wielonarodowościowego długotrwałego programu dotyczącego zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL). Program ten obejmował analizę wyników bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych z trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań z grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.⁹

Badanie MEDAL dotyczyło oceny wyników kardiologicznych i obejmowało 17 804 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz 5 700 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pacjenci otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁰

Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję etorykoksybu i diklofenaku przez układ żołądkowo-jelitowy. Badanie EDGE objęło 7 111 pacjentów z ChZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Badanie EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS, przyjmujących etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).¹¹

W całym programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez okres średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych przez okres dłuższy niż 24 miesiące. U pacjentów zakwalifikowanych do programu stwierdzono wyjściowo różnorodne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową. W trakcie badań pacjenci mogli stosować leki gastroprotekcyjne oraz kwas acetylosalicylowy w małej dawce.¹²

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo całkowite: Nie wykazano znaczących różnic w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych pomiędzy etorykoksybem a diklofenakiem. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej u pacjentów stosujących etorykoksyb niż diklofenak, przy czym efekt ten był zależny od dawki. Natomiast działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej w grupie pacjentów otrzymujących diklofenak w porównaniu do etorykoksybu. W badaniach EDGE i EDGE II oraz w przypadku ciężkich działań niepożądanych lub działań prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL, częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów leczonych etorykoksybem niż diklofenakiem.¹³

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie pacjentów leczonych etorykoksybem i diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania zdarzeń zakrzepowych pomiędzy etorykoksybem a diklofenakiem w żadnej z analizowanych podgrup, uwzględniających pacjentów z różnymi wyjściowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych było podobne dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg.¹⁴