Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania latanoprostu

Latanoprost, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Xalatan 50 μg/ml, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, oceniającym zarówno jego bezpieczeństwo ogólnoustrojowe, jak i miejscowe. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego analogu prostaglandyny F2α stosowanego w leczeniu jaskry.¹

Profil bezpieczeństwa ogólnoustrojowego

Uzyskane wyniki wskazują na wysoki współczynnik bezpieczeństwa latanoprostu. Różnica pomiędzy dawką leczniczą stosowaną miejscowo do oka a dawką wywołującą toksyczność ogólnoustrojową wynosi co najmniej 1000, co potwierdza szeroki margines bezpieczeństwa tego leku.²

W badaniach na małpach, którym podawano dożylnie latanoprost w dawkach około 100-krotnie większych od dawki leczniczej w przeliczeniu na kg masy ciała, zaobserwowano zwiększenie częstości oddechów. Efekt ten przypisuje się prawdopodobnie krótkotrwałemu skurczowi oskrzeli. Jest to jedyne znaczące działanie ogólnoustrojowe zaobserwowane po podaniu wysokich dawek leku.³

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest brak potencjału alergizującego latanoprostu, co zostało potwierdzone w odpowiednich modelach zwierzęcych.⁴

Miejscowe bezpieczeństwo stosowania

W badaniach oceniających miejscową toksyczność latanoprostu przeprowadzonych na królikach i małpach nie stwierdzono działań toksycznych przy dawkach do 100 mikrogramów/oko/dobę, co znacznie przewyższa dawkę terapeutyczną wynoszącą około 1,5 mikrograma/oko/dobę.⁵

Zaobserwowano jednak dwa istotne efekty miejscowe:

• Zwiększenie pigmentacji tęczówki – u małp latanoprost powodował wzmożenie pigmentacji tęczówki. Mechanizm tego działania opiera się na stymulacji produkcji melaniny w melanocytach zrębu tęczówki, bez towarzyszących zmian proliferacyjnych. Wskazuje to na brak potencjału nowotworowego tego efektu, jednak zmiana zabarwienia tęczówki może mieć charakter trwały.⁶
• Poszerzenie szpary powiekowej – w badaniach przewlekłej toksyczności stwierdzono, że latanoprost w dawkach 6 μg/oko/dobę powodował poszerzenie szpary powiekowej. Efekt ten miał charakter przemijający i występował przy zastosowaniu dawek przekraczających dawkę terapeutyczną. Warto zaznaczyć, że do czasu przeprowadzenia badań przedklinicznych nie zaobserwowano tego działania u ludzi.⁷

Potencjał mutagenny i kancerogenny

Ocena potencjału mutagennego latanoprostu obejmowała szereg standardowych testów:

• Test odwracania mutacji u bakterii – wynik negatywny
• Test mutacji genowej chłoniaka mysiego – wynik negatywny
• Test mikrojądrowy u myszy – wynik negatywny
• Testy nad nieplanowaną syntezą DNA in vitro/in vivo – wynik negatywny⁸

Jedynym pozytywnym wynikiem była obserwacja aberracji chromosomowych w badaniach limfocytów ludzkich in vitro. Należy jednak podkreślić, że podobne działanie zaobserwowano również dla naturalnej prostaglandyny F2α, co sugeruje, że jest to efekt charakterystyczny dla całej grupy prostaglandyn, a nie specyficzny dla latanoprostu.⁹

Badania potencjału kancerogennego przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały właściwości rakotwórczych latanoprostu.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzone badania na zwierzętach nie wykazały wpływu latanoprostu na płodność samców ani samic.¹¹

W zakresie toksyczności rozwojowej uzyskano następujące wyniki:

• U szczurów, którym podawano latanoprost dożylnie w dawkach 5, 50 i 250 μg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano działania embriotoksycznego.¹²
• U królików latanoprost w dawkach 5 μg/kg mc./dobę i większych (około 100-krotnie przewyższających dawkę leczniczą) wykazywał działanie letalne na płody oraz znaczące działanie toksyczne na embrion i płód. Toksyczność ta charakteryzowała się zwiększeniem częstości późnej resorpcji i poronień oraz zmniejszeniem masy płodów.¹³

Istotnym jest fakt, że w żadnym z badań przedklinicznych nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu.¹⁴

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych