Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Walsartan jest aktywnym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II, charakteryzującym się specyficznym działaniem na układ sercowo-naczyniowy. Profil farmakokinetyczny tego leku obejmuje kilka kluczowych procesów, które wpływają na jego skuteczność terapeutyczną oraz bezpieczeństwo stosowania.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę rozpadu (t1/2 α 1

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu w postaci tabletek, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 2-4 godzinach. W przypadku roztworu, ten czas jest krótszy i wynosi 1-2 godziny. Średnia całkowita biodostępność walsartanu jest stosunkowo niska i wynosi 23% dla tabletek oraz 39% dla roztworu.²

Istotne jest, że ekspozycja ogólnoustrojowa i maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe w przypadku podania w postaci roztworu w porównaniu do tabletek, co należy uwzględnić przy zamianie postaci leku.³

Spożywanie posiłków ma wpływ na farmakokinetykę walsartanu. Posiłek obniża ekspozycję (mierzoną jako AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak po upływie 8 godzin od podania dawki, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno po posiłku, jak i na czczo. Co ważne, zmniejszeniu wartości AUC nie towarzyszy znacząca klinicznie redukcja działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany z posiłkiem lub niezależnie od niego.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że lek nie ulega rozległej dystrybucji w tkankach. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami, co ogranicza jego dostępność do dializy.⁵

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji w organizmie. Tylko około 20% dawki jest wykrywane w postaci metabolitów. Głównym metabolitem jest hydroksymetabolit, który wykrywany jest w osoczu w małych stężeniach (poniżej 10% AUC dla walsartanu). Istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.⁶

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t1/2 α) krótszym niż 1 godzina, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2 β) wynosi około 9 godzin.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę rozpadu (t1/2 α 7

Lek wydalany jest głównie w postaci niezmienionej. Około 83% dawki eliminowane jest z żółcią w kale, a około 13% z moczem. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/godz., natomiast klirens nerkowy to 0,62 l/godz. (co stanowi około 30% całkowitego klirensu). Średni okres półtrwania leku wynosi 6 godzin.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca parametry farmakokinetyczne walsartanu wykazują pewne odrębności. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacji są podobne jak u zdrowych ochotników. Wartości AUC i Cmax walsartanu są niemal proporcjonalne do zwiększanej dawki w zakresie dawkowania klinicznego (40 do 160 mg dwa razy na dobę).⁹

Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7, co wskazuje na umiarkowaną kumulację leku przy podawaniu wielokrotnym. Klirens walsartanu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością serca wynosi około 4,5 l/godz. Co istotne, wiek nie wpływa na klirens u pacjentów z niewydolnością serca.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U części pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodszymi. Należy jednak podkreślić, że nie wykazano, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne, co oznacza, że nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że klirens nerkowy walsartanu stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na lek. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania walsartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min.^{10 ml/min).”>12}

Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, gdyż brak jest dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu w tych grupach. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, walsartanu nie można usunąć metodą dializy.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Obecnie nie ma doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 13

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Eliminacja walsartanu zachodzi głównie przez wątrobę, gdyż około 70% wchłoniętej dawki wydalane jest z żółcią, głównie w niezmienionej postaci. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym lub umiarkowanym zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami.¹⁴

Co istotne, nie zaobserwowano korelacji pomiędzy stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań z walsartanem u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, co stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku w tej grupie chorych.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), którzy otrzymywali pojedyncze dawki zawiesiny walsartanu, wykazały, że klirens leku (l/h/kg) jest porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat. Co ważne, wartości te były podobne do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących walsartan w tej samej postaci farmaceutycznej.¹⁶

Pacjenci pediatryczni z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii. Z tego powodu walsartan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów pediatrycznych.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny 17

U pacjentów pediatrycznych z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy jednak podkreślić, że podczas leczenia walsartanem istotne jest uważne kontrolowanie czynności nerek oraz stężenia potasu w surowicy.^{30 ml/min. Należy uważnie kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem.”>18}

Dane z badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania walsartanu. Konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.¹⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach na szczurach podawanie dawek toksycznych dla samic (600 mg/kg mc./dobę) podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziło do niekorzystnych efektów u potomstwa, w tym:²⁰

• Zmniejszenie przeżycia potomstwa
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (manifestujące się opóźnionym oddzieleniem się małżowiny usznej i opóźnionym otwarciem przewodu słuchowego)

Należy zaznaczyć, że stosowane dawki (600 mg/kg mc./dobę) były około 18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przyjmując dawkę doustną 320 mg/dobę oraz pacjenta o masie ciała 60 kg).²¹

Wpływ na parametry hematologiczne i czynność nerek

W badaniach na szczurach duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały:²²

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek, w tym:
  • Nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilię u samców

Warto zauważyć, że dawki stosowane w tych badaniach (200 i 600 mg/kg mc./dobę) były około 6 i 18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.²³

U małp szerokonosych przy podobnych dawkach obserwowano zmiany o podobnym charakterze, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Powodowały one nefropatię, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny, a także przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Warto podkreślić, że wszystkie te zmiany są najprawdopodobniej konsekwencją farmakologicznego działania walsartanu, który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych.²⁴

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży – dane przedkliniczne

Badania na młodych szczurach wykazały, że codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Dawka ta stanowi około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki u dzieci i młodzieży wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.²⁵

Obserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie efektów farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II. Takie działania obserwuje się w wyniku leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36 tygodnia ciąży u ludzi, a może się nawet wydłużyć do 44 tygodni od poczęcia.²⁶

W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu. Nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek, które u szczurów zachodzi w okresie 4-6 tygodni po urodzeniu.²⁷

Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć potencjalnego wpływu leku na dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci powyżej pierwszego roku życia.<sup data-drug="Walsartan Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 28