Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Walsartan Krka

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu oparte na standardowych badaniach farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla populacji ludzkiej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych z uwzględnieniem różnych obszarów badań bezpieczeństwa.¹

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój płodu

W badaniach na szczurach wykazano, że podawanie dawek toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży oraz w okresie laktacji prowadziło do istotnych niekorzystnych efektów na potomstwo. Obserwowano zmniejszoną przeżywalność potomstwa, redukcję przyrostu masy ciała oraz opóźnienie rozwoju, manifestujące się opóźnionym oddzieleniem małżowiny usznej i opóźnionym otwarciem przewodu słuchowego. Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).²

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcje nerek

W badaniach przedklinicznych wysokie dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów charakterystyczne zmiany w parametrach hematologicznych oraz w funkcjonowaniu nerek:

• Zmniejszone parametry czerwonokrwinkowe (obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu)
• Zmiany w hemodynamice nerek
• Nieznacznie podwyższone stężenie mocznika w osoczu
• Rozrost kanalików nerkowych
• Bazofilię u samców

Dawki stosowane w tych badaniach (200 i 600 mg/kg mc./dobę) były około 6-8 razy wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).³

Podobne, choć bardziej nasilone zmiany, szczególnie w obrębie nerek, obserwowano u małp szerokonosych po podaniu zbliżonych dawek walsartanu. U tego gatunku zwierząt doświadczalnych stwierdzono:

• Nefropatię
• Podwyższone stężenie mocznika i kreatyniny
• Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego

Na podstawie analizy wyników badań stwierdzono, że obserwowane zmiany są związane z farmakologicznym działaniem walsartanu, powodującym długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie wyraźne u małp szerokonosych.⁴

Bezpieczeństwo stosowania u młodych osobników

Codzienne doustne podawanie walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom w dawce 1 mg/kg mc./dobę (co odpowiada około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) w okresie od 7 do 70 dnia po urodzeniu powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Obserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie efektów farmakologicznych charakterystycznych zarówno dla inhibitorów konwertazy angiotensyny, jak i antagonistów receptora 1 angiotensyny II.⁵

Efekty te obserwowano u szczurów leczonych w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36 tygodnia ciąży u ludzi, a w niektórych przypadkach może się wydłużyć nawet do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem młode szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu, nie można więc wykluczyć wpływu leczenia na proces dojrzewania nerek, który u szczurów zachodzi w okresie 4-6 tygodni po urodzeniu.⁶

Czynnościowe dojrzewanie nerek u ludzi jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia. Z tego względu istnieją zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci poniżej 1 roku życia. Natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na szczególne ryzyko stosowania walsartanu u dzieci powyżej pierwszego roku życia.⁷