Właściwości farmakokinetyczne produktu Voltaren Express

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych diklofenaku potasowego zawartego w produkcie leczniczym Voltaren Express w postaci kapsułek miękkich o dawce 12,5 mg, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu.^[1]

Wchłanianie

Diklofenak potasowy charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po przyjęciu na czczo jednorazowej dawki dwóch kapsułek po 12,5 mg, maksymalne stężenie w osoczu (średnie Cmax) wynosi 1123 ng/ml i jest osiągane już po 25 minutach (Tmax średnie).^[2]

Badania farmakokinetyczne wykazały, że całkowity stopień wchłaniania (AUC) diklofenaku z kapsułek miękkich jest równoważny z tabletkami, jednak zauważalne są istotne różnice w dynamice wchłaniania. Kapsułki miękkie Voltaren Express zapewniają:^[3]

• Szybszy początek działania w porównaniu z tabletkami
• Wyższe maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax)
• Krótszy czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax)

Przyjmowanie leku po posiłku istotnie wpływa na parametry wchłaniania – pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania diklofenaku, co objawia się niższym stężeniem maksymalnym (Cmax) oraz wydłużonym czasem osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) w porównaniu do podania na czczo.^[4]

Należy zaznaczyć, że około połowa dawki diklofenaku podlega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie w ramach efektu pierwszego przejścia. Z tego powodu pole powierzchni pod krzywą stężenia leku (AUC) po podaniu doustnym stanowi w przybliżeniu tylko połowę wartości uzyskiwanej po podaniu tej samej dawki drogą dożylną.^[5]

Długotrwałe stosowanie diklofenaku nie wpływa na zmianę parametrów farmakokinetycznych. Przy zachowaniu zalecanych odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami nie obserwuje się kumulacji substancji czynnej w organizmie.^[6]

Dystrybucja

Diklofenak potasowy charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,7%. Głównym białkiem, z którym wiąże się lek, jest albumina (99,4%). Względna objętość dystrybucji leku wynosi 0,12-0,17 l/kg.^[7]

Istotną cechą farmakokinetyczną diklofenaku jest jego zdolność do przenikania do płynu maziowego, gdzie osiąga maksymalne stężenie w czasie od 2 do 4 godzin po uzyskaniu maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Okres półtrwania diklofenaku w płynie maziowym wynosi od 3 do 6 godzin.^[8]

Warto podkreślić, że po dwóch godzinach od osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu, stężenie diklofenaku w płynie maziowym przewyższa stężenie osoczowe i pozostaje wyższe przez kolejne 12 godzin. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla działania przeciwzapalnego leku w obrębie stawów.^[9]

Metabolizm

Metabolizm diklofenaku przebiega wielokierunkowo i obejmuje:^[10]

• Częściową glukuronidację niezmienionej cząsteczki
• Pojedynczą lub wielokrotną hydroksylację
• Metoksylację, prowadzącą do powstania pochodnych fenolowych
• Przekształcenie większości metabolitów fenolowych do glukuronidów

Spośród powstałych metabolitów, dwie pochodne fenolowe wykazują aktywność biologiczną, jednak jest ona znacznie słabsza niż działanie niezmienionej cząsteczki diklofenaku.^[11]

Eliminacja

Całkowity ogólnoustrojowy klirens diklofenaku z osocza wynosi 263 ± 56 ml/minutę. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo krótki i wynosi od 1 do 2 godzin. Metabolity diklofenaku również charakteryzują się krótkim okresem półtrwania – cztery z nich, w tym dwa aktywne, mają okres półtrwania wynoszący od 1 do 3 godzin.^[12]

Wyjątek stanowi metabolit 3′-hydroksy-4’metoksy-diklofenak, który ma znacznie dłuższy okres półtrwania w osoczu, jednak jest praktycznie nieaktywny biologicznie.^[13]

Drogi wydalania diklofenaku i jego metabolitów obejmują:^[14]

• Wydalanie przez nerki – około 60% podanej dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci glukuronidów, a także jako niezmienione cząsteczki i metabolity (przy czym większość metabolitów również jest przekształcana do glukuronidów)
• Wydalanie z kałem – pozostała część dawki jest przekształcana w metabolity wydzielane z żółcią do układu pokarmowego

Ważne jest, że mniej niż 1% podanej dawki diklofenaku jest wydalane w postaci niezmienionej.^[15]

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Liniowość kinetyki

Stopień wchłaniania diklofenaku (AUC) wykazuje zależność liniową od wielkości zastosowanej dawki.^[16]

Wpływ wieku

Nie zaobserwowano istotnych różnic we wchłanianiu, metabolizmie lub wydalaniu diklofenaku, które byłyby zależne od wieku pacjenta.^[17]

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, stosujących zalecany schemat dawkowania, nie obserwuje się kumulacji niezmienionej substancji czynnej. Jednakże w przypadku znacznego upośledzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/minutę) stężenia hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu w stanie równowagi dynamicznej są około 4-krotnie wyższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Istotne jest jednak, że metabolity te są ostatecznie wydalane z żółcią.^[18]

Choroby wątroby

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby parametry farmakokinetyczne i metabolizm diklofenaku pozostają niezmienione w porównaniu z osobami bez schorzeń wątroby.^[19]