Właściwości farmakokinetyczne diklofenaku potasowego

Diklofenak potasowy, substancja czynna zawarta w preparacie Voltaren Acti w dawce 12,5 mg, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie diklofenaku

Diklofenak potasowy charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Badania farmakokinetyczne wykazały, że po przyjęciu na czczo dwóch tabletek po 12,5 mg, średnie stężenie maksymalne (Tmax średnie) osiąga wartość 638 ng/ml już po 30 minutach od podania leku.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na proces wchłaniania jest obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Przyjmowanie diklofenaku po posiłku skutkuje zmniejszeniem szybkości wchłaniania, co objawia się niższym stężeniem maksymalnym (Cmax) oraz wydłużonym czasem potrzebnym do jego osiągnięcia (Tmax) w porównaniu do przyjęcia leku na czczo.³

Warto zauważyć, że diklofenak podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, co wpływa na jego biodostępność. Około połowa podanej dawki diklofenaku ulega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie w ramach efektu pierwszego przejścia. W konsekwencji, pole powierzchni pod krzywą stężenia leku (AUC) po podaniu doustnym stanowi w przybliżeniu połowę wartości uzyskiwanej po podaniu dożylnym równoważnej dawki.⁴

Przy powtórnym podaniu diklofenaku potasowego jego farmakokinetyka pozostaje niezmieniona. Przy zachowaniu zalecanych odstępów czasowych pomiędzy kolejnymi dawkami nie obserwuje się kumulacji produktu w organizmie.⁵

Dystrybucja diklofenaku w organizmie

Po wchłonięciu diklofenak potasowy wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza – 99,7%, przy czym wiąże się głównie z albuminami (99,4%). Względna objętość dystrybucji substancji czynnej jest stosunkowo niewielka i wynosi 0,12-0,17 l/kg.⁶

Istotną cechą diklofenaku jest jego zdolność do przenikania do płynu maziowego, gdzie osiąga maksymalne stężenie w okresie od 2 do 4 godzin od momentu uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi od 3 do 6 godzin. Co szczególnie ważne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej, stężenie substancji czynnej w płynie maziowym staje się większe niż w osoczu już po dwóch godzinach od osiągnięcia stężeń maksymalnych w osoczu i utrzymuje się na wyższym poziomie przez kolejne 12 godzin.⁷

Metabolizm diklofenaku

Diklofenak potasowy podlega złożonym procesom biotransformacji w organizmie. Jednym z etapów jest glukuronidacja niezmienionej cząsteczki, jednak główne szlaki metaboliczne obejmują pojedynczą lub wielokrotną hydroksylację i metoksylację. W wyniku tych procesów powstaje kilka pochodnych fenolowych, z których większość ulega dalszemu przekształceniu do glukuronidów.⁸

Z punktu widzenia aktywności farmakologicznej istotne jest, że dwie spośród pochodnych fenolowych wykazują aktywność biologiczną. Należy jednak podkreślić, że ich aktywność jest znacznie mniejsza w porównaniu do macierzystej cząsteczki diklofenaku.⁹

Eliminacja diklofenaku

Całkowity ogólnoustrojowy klirens diklofenaku z osocza wynosi 263 ± 56 ml/minutę. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo krótki i wynosi od 1 do 2 godzin. Metabolity diklofenaku, w tym dwa aktywne, również charakteryzują się krótkim okresem półtrwania, wynoszącym od 1 do 3 godzin.¹⁰

Warto odnotować, że piąty metabolit – 3′-hydroksy-4’metoksy-diklofenak – charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w osoczu, jednak jest praktycznie nieaktywny farmakologicznie.¹¹

Drogi wydalania diklofenaku obejmują:

• Wydalanie z moczem – około 60% podanej dawki jest wydalane tą drogą, głównie w postaci sprzężonej z glukuronidami niezmienionych cząsteczek i metabolitów, które również w większości są przekształcone do glukuronidów. Mniej niż 1% dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej.¹²
• Wydalanie z żółcią/kałem – pozostała część dawki ulega przekształceniu w metabolity związane z żółcią, które następnie są wydalane z kałem.¹³

Liniowość farmakokinetyki

Diklofenak potasowy wykazuje liniową zależność między dawką a ilością, która ulega wchłonięciu, wyrażoną jako pole pod krzywą stężenia (AUC). Oznacza to, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu wchłaniania substancji czynnej.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w różnym wieku

Wiek pacjenta nie wpływa istotnie na właściwości farmakokinetyczne diklofenaku potasowego. Nie zaobserwowano znaczących różnic we wchłanianiu, metabolizmie ani wydalaniu leku zależnych od wieku pacjenta.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy stosują zalecany schemat dawkowania, nie obserwuje się kumulacji niezmienionej substancji czynnej. Jednak w przypadku pacjentów z istotnie obniżonym klirensem kreatyniny (poniżej 10 ml/minutę), stężenia hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu obliczone w stanie równowagi dynamicznej są około 4 razy większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak podkreślić, że metabolity te są ostatecznie wydalane z żółcią.¹⁶

Pacjenci z chorobami wątroby

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby właściwości farmakokinetyczne diklofenaku potasowego pozostają niezmienione. Kinetyka oraz metabolizm substancji czynnej są takie same jak u osób bez chorób wątroby.¹⁷