Właściwości farmakodynamiczne
Venofer 20 mg Fe 3+/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Venofer należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w niedokrwistości, żelazo, preparaty pozajelitowe (kod ATC: B03AC). Jego substancją czynną jest cukrzan żelaza, który ma szczególne właściwości farmakodynamiczne umożliwiające kontrolowane dostarczanie żelaza do organizmu.¹

Mechanizm działania

Cukrzan żelaza, będący substancją czynną produktu Venofer, ma złożoną strukturę składającą się z wielojądrowych rdzeni żelaza (III) wodorotlenku otoczonych przez liczne niezwiązane kowalencyjnie cząsteczki sacharozy. Masa cząsteczkowa tego kompleksu wynosi około 43 kDa. Istotne jest to, że wielojądrowy rdzeń zawierający żelazo ma strukturę zbliżoną do naturalnego białka magazynującego żelazo – ferrytyny. Ta strukturalna analogia jest kluczowa dla funkcjonowania preparatu, gdyż kompleks został specjalnie zaprojektowany, aby w kontrolowany sposób dostarczać żelazo do białek transportujących (transferryna) oraz magazynujących żelazo (ferrytyna).²

Po podaniu dożylnym, wielojądrowy rdzeń kompleksu jest wychwytywany głównie przez układ siateczkowo-śródbłonkowy w trzech kluczowych narządach: wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym. W kolejnym etapie, żelazo jest wykorzystywane w syntezie hemoglobiny, mioglobiny i innych enzymów zawierających żelazo. Nadmiar żelaza jest magazynowany, głównie w wątrobie, w formie związanej z ferrytyną.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w nefrologii

Zależna od dializy przewlekła choroba nerek: W prospektywnym, otwartym, jednoramiennym badaniu LU98001 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo produktu Venofer u pacjentów hemodializowanych z niedokrwistością związaną z niedoborem żelaza. Kryteria włączenia obejmowały: stężenie hemoglobiny między 8 a 11,0 g/dl, wysycenie transferyny poniżej 20% oraz stężenie ferrytyny w surowicy poniżej 300 μg/l. Wszyscy pacjenci otrzymywali również rekombinowaną ludzką erytropoetynę (rHuEPO).^{8 i <11,0 g/dl, wysycenie transferryny <20%, stężenie ferrytyny w surowicy 4}

W badaniu wzięło udział 77 pacjentów, w tym 44 mężczyzn (57%) o średnim wieku 62,5 lat (zakres 24-85 lat). Pacjenci otrzymywali 100 mg żelaza w postaci produktu Venofer poprzez aparat do dializy w czasie maksymalnie 10 sesji w okresie 3-4 tygodni. Średnia całkowita dawka żelaza wynosiła 983,1 ± 105,63 mg, podawana w ciągu 9,8 ± 1,06 sesji dializy.⁵

Wyniki badania wykazały, że u 39 z 45 pacjentów podlegających ocenie (87%; 95% CI 76,5-96,9) uzyskano stężenie hemoglobiny powyżej 11 g/dl. Podobny skutek (60 z 77 pacjentów [78%; 95% CI 68,5-87,3]) osiągnięto w grupie intent-to-treat (ITT). Zaobserwowano znaczący wzrost stężenia ferrytyny w surowicy – z początkowego poziomu 83,6 ± 11,69 μg/l do 360,3 ± 36,81 μg/l (n=41) po zakończeniu leczenia. Również wysycenie transferyny znacząco wzrosło – z 17,1 ± 1,5% do 27,6 ± 2,7% (n=41), co odnotowano podczas wizyty kontrolnej w 5 tygodniu.^{11 g/dl. Podobne wyniki (60/77 (78%; 95% CI 68,5, 87,3)) osiągnięto w grupie pacjentów ITT (ang. intent to treat). Największy wzrost stężenia ferrytyny w surowicy od 83,6 ± 11,69 μg/l do 360,3 ± 36,81 μg/l (n=41) obserwowano po zakończeniu leczenia produktem Venofer. Największy wzrost wysycenia ferrytyny z 17,1 ± 1,5% do 27,6 ± 2,7% (n=41) obserwowano w czasie wizyty kontrolnej w 5 tygodniu.”>6}

Niezależna od dializy przewlekła choroba nerek: Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie 1VEN03027 porównujące skuteczność produktu Venofer z doustnymi preparatami żelaza (siarczan) u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek i niedokrwistością związaną z niedoborem żelaza. Kryteria włączenia obejmowały: hemoglobinę ≤11,0 g/dl, ferrytynę w surowicy ≤300 μg/l oraz wysycenie transferyny ≤25%. Pacjenci mogli być leczeni lub nie rekombinowaną ludzką erytropoetyną (rHuEPO).⁷

Pacjenci zostali zrandomizowani do dwóch grup po 91 osób. Grupa pierwsza otrzymywała 1000 mg żelaza w postaci produktu Venofer, podawanego albo jako infuzja 500 mg przez 3,5-4 godziny w dniach 0 i 14, albo jako wstrzyknięcie 200 mg podawane przez 2-5 minut w czasie 5 różnych wizyt od dnia 0 do dnia 14. Grupa druga otrzymywała doustne preparaty siarczanu żelaza w dawce 325 mg (65 mg żelaza elementarnego) trzy razy dziennie przez 56 dni.⁸

Wyniki badania wykazały, że u statystycznie większej liczby pacjentów z grupy otrzymującej Venofer (35/79; 44,3%) w porównaniu do grupy otrzymującej doustny preparat żelaza (23/82; 28,0%) obserwowano wzrost stężenia hemoglobiny >1,0 g/dl (p=0,0344). Odpowiedź kliniczna, definiowana jako wzrost stężenia hemoglobiny ≥1,0 g/dl i wzrost stężenia ferrytyny w surowicy ≥160 μg/l, była znacząco częstsza u pacjentów leczonych produktem Venofer (31/79; 39,2%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących doustne preparaty żelaza (1/82; 1,2%), p<0,0001.^{1,0 g/dl podczas badania (p=0,0344). Odpowiedź kliniczna (definiowana jako wzrost stężenia hemoglobiny ≥1,0 g/dl i wzrost stężenia ferrytyny w surowicy ≥160 μg/l) obserwowana była częściej u pacjentów leczonych produktem Venofer (31/79; 39,2%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkty doustne zawierające żelazo (1/82; 1,2%); p9}

Skuteczność w gastroenterologii

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu porównano skuteczność produktu Venofer z doustnym preparatem żelaza u 91 pacjentów z zespołem jelita drażliwego i niedokrwistością (hemoglobina <11,5 g/dl). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej doustnie siarczan żelaza w dawce 200 mg dwa razy dziennie (n=46) lub do grupy otrzymującej Venofer (n=45), podawany dożylnie w dawce 200 mg żelaza raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie przez 20 tygodni.<sup data-drug="Venofer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, kontrolowanym badaniu porównano produkt leczniczy Venofer z produktem doustnym zawierającym żelazo na grupie 91 pacjentów z zespołem jelita drażliwego i niedokrwistością (hemoglobina 10

Badanie ukończyło 43 pacjentów z grupy otrzymującej Venofer, w porównaniu do 35 pacjentów z grupy otrzymującej doustny preparat żelaza (p=0,0009). Pod koniec badania u 66% pacjentów otrzymujących Venofer obserwowano wzrost stężenia hemoglobiny ≥2,0 g/dl, w porównaniu do 47% pacjentów otrzymujących doustny preparat żelaza (p=0,07). W grupie otrzymującej doustny preparat żelaza u 41% pacjentów wciąż występowała niedokrwistość pod koniec badania, w porównaniu do jedynie 16% w grupie otrzymującej Venofer (p=0,007). Ponadto, u 42% pacjentów z grupy otrzymującej Venofer zaobserwowano wzrost stężenia hemoglobiny do poziomu referencyjnego (15 g/dl u mężczyzn i 13 g/dl u kobiet), w porównaniu do 22% w grupie otrzymującej doustny preparat żelaza (p=0,04).¹¹

Skuteczność w niedokrwistości poporodowej

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie na 43 kobietach z poporodowym niedoborem żelaza, charakteryzującym się stężeniem hemoglobiny <9 g/dl i stężeniem ferrytyny w surowicy <15 μg/l po 24-48 godzinach od porodu. Porównano skuteczność produktu Venofer podawanego w dawce 2 × 200 mg żelaza w dniach 2 i 4 (n=22) z doustnym siarczanem żelaza podawanym w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 6 tygodni (n=21).<sup data-drug="Venofer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu przeprowadzonym na 43 kobietach z poporodowym niedoborem żelaza (stężenie hemoglobiny <9 g/dl, stężenie ferrytyny w surowicy 12

W grupie otrzymującej Venofer, w dniach 5 i 14, zaobserwowano znacząco wyższe stężenie hemoglobiny w porównaniu do grupy otrzymującej doustny preparat żelaza (p<0,01). Średni wzrost stężenia hemoglobiny od poziomu początkowego w dniu 5 wyniósł 2,5 g/dl w grupie otrzymującej Venofer oraz zaledwie 0,7 g/dl w grupie otrzymującej doustny preparat żelaza. W dniu 40 nie obserwowano już znaczącej różnicy w poziomie hemoglobiny między obiema grupami. Jednakże, stężenie ferrytyny w surowicy wykazywało znaczący wzrost w grupie otrzymującej Venofer już od 5 dnia, i pozostawało istotnie wyższe przez cały okres badania w porównaniu do grupy otrzymującej doustny preparat żelaza (p<0,01 w dniach 5 i 14 oraz p<0,05 w 40 dniu).<sup data-drug="Venofer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej produkt leczniczy Venofer, w dniach 5 i 14, obserwowano znacząco wyższe stężenie hemoglobiny w porównaniu do grupy otrzymującej produkt doustny zawierający żelazo (p<0,01). Średni wzrost stężenia hemoglobiny od poziomu początkowego w dniu 5 wyniósł 2,5 g/dl w grupie otrzymującej produkt leczniczy Venofer oraz 0,7 g/dl w grupie otrzymującej produkt doustny zawierający żelazo. W dniu 40 nie obserwowano pomiędzy pacjentkami z obu grup znaczącej różnicy w poziomie hemoglobiny. Obserwowano znaczący wzrost stężenia ferrytyny w surowicy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Venofer w 5 dniu; stężenie ferrytyny w surowicy pozostało przez cały czas trwania badania znacząco wyższe w grupie otrzymującej produkt leczniczy Venofer, w porównaniu do grupy otrzymującej produkt doustny zawierający żelazo (p<0,01 w dniach 5 i 14 oraz p13

Skuteczność w niedokrwistości w ciąży

W randomizowanym, otwartym badaniu u 90 kobiet w trzecim trymestrze ciąży z niedokrwistością związaną z niedoborem żelaza (stężenie hemoglobiny 8-10,5 g/dl, stężenie ferrytyny w surowicy <13 μg/l) porównano skuteczność produktu Venofer (n=45) z doustnym kompleksem żelaza z polimaltozą (n=45). Indywidualnie obliczona całkowita dawka żelaza w postaci produktu Venofer była podawana w ciągu 5 dni, z maksymalną dawką pojedynczą wynoszącą 200 mg (podawaną w infuzji) i maksymalną dawką dobową żelaza wynoszącą 400 mg. Pacjentki z grupy kontrolnej otrzymywały 100 mg żelaza w postaci tabletek doustnych trzy razy na dobę aż do porodu.<sup data-drug="Venofer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, otwartym badaniu, 90 kobiet w trzecim trymestrze ciąży z niedokrwistością związaną z niedoborem żelaza (stężenie hemoglobiny 8 do 10,5 g/dl, stężenie ferrytyny w surowicy 14

W 28 dniu oraz przy porodzie, zmiana stężenia hemoglobiny od poziomu początkowego była znacząco większa w grupie otrzymującej Venofer w porównaniu do grupy otrzymującej doustny preparat żelaza (p<0,01). Co istotne, w dniu porodu oczekiwane stężenie hemoglobiny osiągnęło aż 43 pacjentek (95,6%) w grupie otrzymującej Venofer wobec tylko 28 pacjentek (62,2%) w grupie otrzymującej doustny preparat żelaza (p<0,001). Stężenie ferrytyny w surowicy podwyższyło się znacząco w obu grupach (p<0,05).<sup data-drug="Venofer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 28 dniu oraz przy porodzie zmiana stężenia hemoglobiny od poziomu początkowego była znacząco większa w grupie otrzymującej Venofer w porównaniu do grupy otrzymującej produkt doustny zawierający żelazo (p<0,01). W dniu porodu liczba pacjentek, u których uzyskano oczekiwane stężenie hemoglobiny wyniosła 43 (95,6%) oraz 28 (62,2%), odpowiednio, w grupie otrzymującej produkt leczniczy Venofer oraz w grupie otrzymującej produkt doustny zawierający żelazo (p<0,001). Stężenie ferrytyny w surowicy podwyższyło się znacząco w obu grupach, przyjmującej produkt leczniczy Venofer (p<0,05) oraz przyjmującej produkt doustny zawierający żelazo (p15