Właściwości farmakodynamiczne

Szczepionka VaxigripTetra należy do grupy farmakoterapeutycznej: Szczepionka przeciw grypie, kod ATC: J07BB02.¹

Mechanizm działania

VaxigripTetra zapewnia czynne uodpornienie przeciw czterem szczepom wirusa grypy (dwa podtypy A i dwa typy B) zawartym w szczepionce. Mechanizm działania opiera się na wytworzeniu przeciwciał przeciw hemaglutyninom w okresie od 2 do 3 tygodni po podaniu. Przeciwciała te neutralizują wirusy grypy.²

Swoiste poziomy mian przeciwciał przeciw hemaglutyninie oznaczane w teście hamowania hemaglutynacji (HAI) po podaniu inaktywowanych szczepionek przeciw grypie nie korelują bezpośrednio z ochroną przeciw grypie, jednak miana przeciwciał anty-HA są wykorzystywane jako miernik immunogenności szczepionki. W niektórych badaniach z udziałem ludzi, miana przeciwciał anty-HA ≥1:40 uznawane są za miana przeciwciał chroniące przed grypą, które stwierdzano do 50% osób badanych.³

Ze względu na ciągłą ewolucję wirusów grypy, szczepy wirusa wybrane do szczepionki są corocznie weryfikowane przez WHO. Coroczne szczepienie szczepionką VaxigripTetra nie było oceniane, jednak w oparciu o doświadczenie kliniczne z trójwalentną szczepionką przeciw grypie, zaleca się coroczne szczepienie szczepionką przeciw grypie. Wynika to z faktu, że odporność powstała po podaniu szczepionki utrzymuje się przez ograniczony czas, a krążące szczepy grypy mogą zmieniać się z roku na rok.⁴

Skuteczność szczepionki VaxigripTetra

Dzieci i młodzież

Dzieci od ukończenia 6. miesiąca życia do ukończenia 35. miesiąca życia (czynne uodpornienie)

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie w 4 regionach (Afryka, Azja, Ameryka Południowa i Europa) podczas 4 sezonów grypowych, z udziałem ponad 5 400 dzieci w wieku od ukończenia 6. miesiąca do ukończenia 35. miesiąca życia. Dzieci otrzymały dwie dawki (0,5 ml) szczepionki VaxigripTetra (N=2 722) lub placebo (N=2 717) w odstępie 28 dni. Celem badania była ocena skuteczności szczepionki VaxigripTetra w zapobieganiu grypie potwierdzonej laboratoryjnie, wywołanej szczepem wirusa typu A i (lub) szczepem wirusa typu B i wywołanej szczepami podobnymi do zawartych w szczepionce (określonych przez sekwencjonowanie).⁵

Grypa potwierdzona laboratoryjnie została zdefiniowana jako choroba grypopodobna (ILI) [wystąpienie gorączki ≥ 38°C (trwającej co najmniej 24 godziny) jednocześnie z co najmniej jednym z następujących objawów: kaszel, przekrwienie nosa, wyciek wodnisty z nosa, zapalenie gardła, zapalenie ucha, wymioty lub biegunka] potwierdzona laboratoryjnie przez reakcję łańcuchową polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i (lub) hodowlą wirusa.⁶

Dodatkowo, analiza uzupełniająca wykazała, że szczepionka VaxigripTetra zapobiegła 56,6% (95% CI: 37,0; 70,5) ciężkim, laboratoryjnie potwierdzonym przypadkom grypy wywołanych przez jakikolwiek szczep oraz 71,7% (95% CI: 43,7; 86,9) ciężkim, laboratoryjnie potwierdzonym przypadkom grypy wywołanych przez szczepy podobne do szczepów zawartych w szczepionce. Ponadto, u dzieci zaszczepionych prawdopodobieństwo wystąpienia grypy wymagającej wizyty lekarskiej było o 59,2% niższe (95% CI: 44,4; 70,4) niż u dzieci, które otrzymały placebo.⁷

Ciężkie przypadki grypy potwierdzonej laboratoryjnie definiowano jako choroba grypopodobna potwierdzona metodą RT-PCR i (lub) hodowlą wirusa z co najmniej jednym z następujących objawów:⁸

• gorączka > 39,5°C u dzieci w wieku < 24 miesięcy lub ≥ 39,0°C u dzieci w wieku ≥ 24 miesięcy,
• i/lub co najmniej jeden znaczący objaw grypopodobny, który uniemożliwia codzienną aktywność (kaszel, przekrwienie nosa, wyciek wodnisty z nosa, zapalenie gardła, zapalenie ucha, wymioty, biegunka),
• i/lub jedno z następujących zdarzeń: ostre zapalenie ucha środkowego, ostre zakażenie dolnych dróg oddechowych (zapalenie płuc, zapalenie oskrzelików, zapalenie oskrzeli, krup), hospitalizacja.

Dzieci w wieku od 3 do 8 lat (czynne uodpornienie)

Opierając się na odpowiedzi immunologicznej obserwowanej u dzieci w wieku od 3 do 8 lat, oczekuje się, że skuteczność szczepionki VaxigripTetra w tej populacji jest co najmniej podobna do skuteczności obserwowanej u dzieci od ukończenia 6. miesiąca życia do ukończenia 35. miesiąca życia.⁹

Niemowlęta poniżej sześciu miesięcy życia (bierne uodpornienie)

Niemowlęta poniżej sześciu miesięcy życia znajdują się w grupie wysokiego ryzyka zachorowania na grypę, co skutkuje wysokim odsetkiem hospitalizacji. Jednakże szczepionki przeciw grypie nie są wskazane do czynnego uodpornienia w tej grupie wiekowej.¹⁰

Nie określono skuteczności u niemowląt urodzonych przez kobiety, które otrzymały pojedynczą dawkę 0,5 ml VaxigripTetra w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. W badaniach klinicznych wykazano natomiast skuteczność u niemowląt urodzonych przez kobiety, które otrzymały pojedynczą dawkę 0,5 ml trójwalentnej szczepionki przeciw grypie (Vaxigrip) w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, i można ją odnosić do szczepionki VaxigripTetra. W tych badaniach klinicznych nie określono skuteczności trójwalentnej szczepionki przeciw grypie (Vaxigrip) u niemowląt urodzonych przez kobiety szczepione w pierwszym trymestrze ciąży. Jeśli szczepienie przeciw grypie jest konieczne w pierwszym trymestrze ciąży, to nie należy go odraczać.¹¹

W randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych IV fazy przeprowadzonych w Mali, Nepalu i Republice Południowej Afryki, około 5000 kobiet w ciąży otrzymało Vaxigrip (trójwalentna szczepionka przeciw grypie, bez tiomersalu), a około 5000 kobiet w ciąży otrzymało placebo lub szczepionkę kontrolną (czterowalentna skoniugowana szczepionka przeciw meningokokom) podczas drugiego lub trzeciego trymestru ciąży. Skuteczność szczepionki w zapobieganiu grypie potwierdzonej laboratoryjnie u kobiet w ciąży była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy we wszystkich trzech badaniach.¹²

Badania przeprowadzone w Mali i w Republice Południowej Afryki wykazały skuteczność szczepionki Vaxigrip w zapobieganiu grypie u kobiet w ciąży, które otrzymały szczepionkę podczas tych trymestrów ciąży. W badaniu klinicznym przeprowadzonym w Nepalu skuteczność szczepionki Vaxigrip w zapobieganiu grypie u kobiet w ciąży, które otrzymały szczepionkę podczas tych trymestrów ciąży, była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy i nie została wykazana.¹³

W tych samych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych IV fazy przeprowadzonych w Mali, Nepalu i Republice Południowej Afryki, 4530 z 4898 (92%) niemowląt urodzonych przez kobiety, które w ciąży otrzymały szczepionkę Vaxigrip (trójwalentna szczepionka przeciw grypie, bez tiomersalu) oraz 4532 spośród 4868 (93%) niemowląt urodzonych przez kobiety, które otrzymały placebo lub szczepionkę kontrolną (czterowalentna skoniugowana szczepionka przeciw meningokokom) podczas drugiego lub trzeciego trymestru ciąży, były obserwowane do około 6 miesiąca życia.¹⁴

Badania potwierdziły skuteczność szczepionki Vaxigrip w zapobieganiu grypie u niemowląt od urodzenia do około 6 miesiąca życia, urodzonych przez kobiety zaszczepione podczas drugiego lub trzeciego trymestru ciąży. Kobiety w pierwszym trymestrze ciąży nie zostały uwzględnione w tych badaniach; ocena skuteczności szczepionki Vaxigrip u niemowląt urodzonych przez matki zaszczepione w pierwszym trymestrze ciąży nie była zatem oceniana.¹⁵

*Szczepionka przeciw meningokokom

Dane dotyczące skuteczności wskazują na słabnącą z upływem czasu ochronę niemowląt urodzonych przez zaszczepione matki. W badaniu klinicznym przeprowadzonym w Republice Południowej Afryki skuteczność szczepionki była najwyższa wśród niemowląt w wieku 8 tygodni lub młodszych (85,8% [95% CI, 38,3 do 98,4]) i zmniejszała się z upływem czasu; skuteczność szczepionki wynosiła 25,5% (95% CI, -67,9 do 67,8) dla niemowląt w wieku >8 do 16 tygodni i 30,4% (95% CI, -154,9 do 82,6) dla niemowląt w wieku >16 do 24 tygodni życia.^{8 do 16 tygodni i 30,4% (95% CI, -154,9 do 82,6) dla niemowląt w wieku >16 do 24 tygodni życia.”>16}

W badaniu klinicznym przeprowadzonym w Mali również zaobserwowano trend większej skuteczności trójwalentnej inaktywowanej szczepionki przeciw grypie u niemowląt podczas pierwszych 4 miesięcy po urodzeniu, z mniejszą skutecznością w 5 miesiącu obserwacji i znacznym spadkiem w ciągu 6 miesiąca kiedy ochrona nie jest dłużej widoczna.¹⁷

Ochrony przed grypą można oczekiwać jedynie, gdy niemowlęta są narażone na szczepy zawarte w szczepionce, która została podana matce.¹⁸

Immunogenność szczepionki VaxigripTetra

W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych w wieku od 18 do 60 lat, osób starszych powyżej 60. roku życia, u dzieci w wieku od 3 do 8 lat i od ukończenia 6. miesiąca życia do ukończenia 35. miesiąca życia oceniano odpowiedź immunologiczną po podaniu szczepionki VaxigripTetra. Oceniano średnią geometryczną mian przeciwciał anty-HA (GMT) w dniu 21. (u osób dorosłych) i w dniu 28. (u dzieci), odsetek serokonwersji miana HAI (czterokrotny wzrost miana przeciwciał lub zmianę z miana niewykrywalnego [<10] na miano przeciwciał ≥40) oraz stosunek średniej geometrycznej mian przeciwciał anty-HA (miana przed i po szczepieniu).<sup data-drug="VaxigripTetra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych w wieku od 18 do 60 lat, osób starszych powyżej 60. roku życia, u dzieci w wieku od 3 do 8 lat i od ukończenia 6. miesiąca życia do ukończenia 35. miesiąca życia oceniano odpowiedź immunologiczną po podaniu szczepionki VaxigripTetra oceniając średnią geometryczną mian przeciwciał anty-HA (ang. geometric mean antibody titer – GMT) w dniu 21. (u osób dorosłych) i w dniu 28. (u dzieci), odsetek serokonwersji miana HAI (czterokrotny wzrost miana przeciwciał lub zmianę z miana niewykrywalnego [19

W badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych w wieku od 18 do 60 lat i dzieci w wieku od 9 do 17 lat opisano odpowiedź immunologiczną po podaniu szczepionki VaxigripTetra uwzględniając średnią geometryczną mian przeciwciał (GMT) anty-HA w dniu 21. W kolejnym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 9 do 17 lat opisano odpowiedź immunologiczną po podaniu szczepionki VaxigripTetra.²⁰

W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży opisano odpowiedź immunologiczną po podaniu szczepionki VaxigripTetra uwzględniając średnią geometryczną mian przeciwciał (GMT) anty-HA w dniu 21., odsetek serokonwersji miana HAI oraz stosunek średniej geometrycznej mian przeciwciał anty-HA po podaniu jednej dawki w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. W tym badaniu oceniono transport przez łożysko z zastosowaniem średniej geometrycznej miana przeciwciał (GMT) anty-HA z krwi matczynej, krwi pępowinowej i stosunku krwi pępowinowej / krwi matczynej w czasie porodu.²¹

Szczepionka VaxigripTetra wywoływała istotną odpowiedź immunologiczną wobec wszystkich 4 szczepów wirusa grypy zawartych w szczepionce.²²

Dorośli i osoby starsze

Łącznie u 832 osób dorosłych w wieku od 18 do 60 lat i u 831 osób starszych powyżej 60. roku życia oceniono odpowiedź immunologiczną po podaniu jednej dawki szczepionki VaxigripTetra.²³

N=liczba uczestników z dostępnymi danymi dla danego punktu końcowego
GMT (Geometric Mean Titer): średnia geometryczna mian przeciwciał; CI (Confidence Interval): przedział ufności
(a) N=833 dla grupy osób w wieku od 18 do 60 lat
(b) N=832 dla grupy osób powyżej 60. roku życia
(c) SC: serokonwersja lub istotny wzrost: dla uczestników z mianem przeciwciał przed szczepieniem <10 (1/rozcieńczenie), odsetek uczestników z mianem przeciwciał po szczepieniu ≥40 (1/rozcieńczenie), i dla uczestników z mianem przeciwciał przed szczepieniem ≥10 (1/rozcieńczenie), odsetek uczestników z ≥ czterokrotnym wzrostem miana przeciwciał porównując przed i po szczepieniu
(d) GMTR (Geometric Mean Titer Ratio): stosunek średnich geometrycznych poszczególnych mian przeciwciał (miana przeciwciał po szczepieniu / przed szczepieniem)

Kobiety w ciąży i transport przezłożyskowy

Łącznie 230 kobiet otrzymało szczepionkę VaxigripTetra w drugim lub trzecim trymestrze ciąży (od 20 do 32 tygodnia ciąży).²⁴

Wyniki badania immunogenności metodą HAI u kobiet w ciąży, 21 dni po szczepieniu szczepionką VaxigripTetra, przedstawia tabela 5.

*A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09- podobny szczep; A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-podobny szczep; B1: B/Brisbane/60/2008- podobny szczep (linia B/Victoria); B2: B/Phuket/3073/2013- podobny szczep (linia B/Yamagata)
N=liczba uczestników z dostępnymi danymi dla danego punktu końcowego
(a) SC: serokonwersja lub istotny wzrost: dla uczestników z mianem przeciwciał przed szczepieniem <10 (1/rozcieńczenie), odsetek uczestników z mianem przeciwciał po szczepieniu ≥40 (1/rozcieńczenie), i dla uczestników z mianem przeciwciał przed szczepieniem ≥10 (1/rozcieńczenie), odsetek uczestników z ≥ czterokrotnym wzrostem miana przeciwciał porównując przed i po szczepieniu
(b) GMTR: stosunek średnich geometrycznych poszczególnych mian przeciwciał (miana przeciwciał po szczepieniu / przed szczepieniem)

Opisowa ocena immunogenności metodą HAI w czasie porodu w próbce krwi matki (BL03M) i w próbce krwi pępowinowej (BL03B) oraz transport przezłożyskowy (BL03B/BL03M) są przedstawione w tabeli 6.

*A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09- podobny szczep; A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-podobny szczep; B1: B/Brisbane/60/2008- podobny szczep (linia B/Victoria); B2: B/Phuket/3073/2013- podobny szczep (linia B/Yamagata)
N=liczba uczestników z dostępnymi danymi dla danego punktu końcowego: kobiety, które otrzymały QIV, podane co najmniej 2 tygodnie po wstrzyknięciu oraz z dostępną krwią pępową i krwią matki w czasie porodu
§ Jeśli matka ma X dzieci, jej miana liczone są X razy

W czasie porodu wyższy poziom przeciwciał w próbce krwi pępowinowej, w porównaniu z próbką krwi matczynej, jest konsekwencją transportu przeciwciał przez łożysko od matki do noworodka, po szczepieniu kobiet szczepionką VaxigripTetra w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Te dane są zgodne z bierną ochroną wykazaną u niemowląt od urodzenia do około 6 miesiąca życia, urodzonych przez kobiety zaszczepione w drugim lub trzecim trymestrze ciąży szczepionką Vaxigrip, w badaniach przeprowadzonych w Mali, Nepalu i Republice Południowej Afryki.²⁵

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od 9 do 17 lat: Łącznie u 429 dzieci w wieku od 9 do 17 lat, które otrzymały jedną dawkę szczepionki VaxigripTetra, odpowiedź immunologiczna wobec wszystkich 4 szczepów zawartych w szczepionce była podobna do odpowiedzi immunologicznej wywołanej u osób dorosłych w wieku od 18 do 60 lat.²⁶

Dzieci w wieku od ukończenia 6. miesiąca do 8 lat: Łącznie 863 dzieci w wieku od 3 do 8 lat otrzymało w zależności od swojej historii szczepień przeciw grypie jedną lub dwie dawki szczepionki VaxigripTetra. U dzieci, które otrzymały szczepionkę VaxigripTetra w schemacie jedno- lub dwudawkowym, odnotowano podobną odpowiedź immunologiczną po otrzymaniu ostatniej dawki danego schematu.²⁷

U 341 dzieci od ukończenia 6. miesiąca życia do ukończenia 35. miesiąca życia poza oceną skuteczności szczepionki VaxigripTetra, oceniano także jej immunogenność stosując metodę HAI po podaniu dwóch dawek po 0,5 ml szczepionki VaxigripTetra po 28 dniach po podaniu ostatniego wstrzyknięcia szczepionki.²⁸