Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa walsartanu oparte na konwencjonalnych metodach oceny, w tym badaniach farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.¹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziło do istotnych zmian u potomstwa. Zmiany te obejmowały zmniejszenie przeżycia potomstwa, zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz opóźnienie rozwoju fizjologicznego, przejawiające się takimi objawami jak opóźnione oddzielenie się małżowiny usznej i opóźnione otwarcie przewodu słuchowego.²

Należy zwrócić uwagę, że stosowane dawki u szczurów wynosiły około 18 razy więcej niż maksymalna dawka zalecana u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przyjmując dawkę doustną 320 mg/dobę dla pacjenta o wadze 60 kg).³

Wpływ na układ krwiotwórczy i nerki

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa zaobserwowano, że duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów istotne zmiany w parametrach hematologicznych oraz hemodynamice nerek. Zaobserwowano następujące zmiany:

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych: obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu
• Zmiany w funkcjonowaniu nerek: nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu
• Zmiany histopatologiczne w nerkach: rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców

Dawki stosowane u szczurów w tych badaniach (200 i 600 mg/kg mc./dobę) były około 6 i 18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁴

Podobne badania przeprowadzono u małp szerokonosych, u których po zbliżonych dawkach zaobserwowano podobne zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. U małp zmiany rozwinęły się w nefropatię, która obejmowała zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy.⁵

W obu badanych gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Szczegółowa analiza wykazała, że wszystkie obserwowane zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze. Efekt ten był szczególnie wyraźny u małp szerokonosych.⁶

Warto podkreślić, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono specjalne badania oceniające bezpieczeństwo walsartanu u młodych zwierząt. Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) powodowało trwałe i nieodwracalne uszkodzenie nerek. Stosowana dawka stanowiła około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę (obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej).⁸

Obserwowane działania nefrototoksyczne stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych charakterystycznych dla inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II (w tym walsartanu). Działania te obserwuje się szczególnie, gdy szczury są leczone w ciągu pierwszych 13 dni życia.⁹

Okres ten odpowiada 36. tygodniowi ciąży u ludzi, ale może się wydłużyć nawet do 44. tygodnia od poczęcia. W badaniu na młodych szczurach zwierzęta otrzymywały walsartan do 70. dnia po urodzeniu, co pokrywa się z okresem dojrzewania nerek u ludzi.¹⁰

Ponieważ czynnościowe dojrzewanie nerek u człowieka jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia, nie można wykluczyć potencjalnego znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na istotne zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci starszych niż 1 rok.<sup data-drug="Valsacor 160 mg tabletki powlekane" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 11

Podsumowanie danych przedklinicznych

Powyższe dane przedkliniczne wskazują, że walsartan wykazuje charakterystyczny profil bezpieczeństwa dla antagonistów receptora angiotensyny II. Obserwowane efekty toksyczne przy wysokich dawkach są głównie związane z farmakodynamicznym działaniem leku, prowadzącym do długotrwałego niedociśnienia i jego konsekwencji, szczególnie w obrębie nerek. W dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi ryzyko tych działań niepożądanych jest znacznie mniejsze, a profil bezpieczeństwa jest akceptowalny.