Właściwości farmakokinetyczne tramadolu

Tramadol Krka (chlorowodorek tramadolu) charakteryzuje się kompleksowym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów, jakim podlega lek w organizmie, z uwzględnieniem specyfiki różnych grup pacjentów.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tramadol wykazuje wysoką biodostępność. Jest wchłaniany w ponad 90%, a jego średnia bezwzględna biodostępność wynosi około 70%, co jest niezależne od jednoczesnego przyjmowania pokarmu. Różnica pomiędzy ilością wchłoniętego a niezmetabolizowanego dostępnego tramadolu wynika prawdopodobnie z efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, który po podaniu doustnym wynosi maksymalnie 30%.¹

Po doustnym podaniu 100 mg tramadolu w postaci płynnej, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 309 ± 90 ng/ml po 1,2 godziny. Natomiast po doustnym podaniu tej samej dawki w postaci stałej, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax = 280 ± 49 ng/ml) obserwuje się po 2 godzinach.²

Dystrybucja

Tramadol charakteryzuje się wysokim powinowactwem tkankowym, co potwierdza parametr objętości dystrybucji (Vd, β) wynoszący 203 ± 40 l. Lek wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 20%.³

Istotną cechą tramadolu jest zdolność do przenikania przez istotne bariery biologiczne. Substancja przekracza barierę krew-mózg oraz bariery łożyskowe. W mleku kobiecym wykrywane są bardzo małe ilości tramadolu i jego pochodnej O-demetylowej, stanowiące odpowiednio zaledwie 0,1% i 0,02% zastosowanej dawki.⁴

Metabolizm

Metabolizm tramadolu u ludzi jest złożonym procesem, polegającym głównie na:

• N-demetylacji
• O-demetylacji
• sprzęganiu produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym

Z punktu widzenia działania farmakologicznego, szczególne znaczenie ma O-desmetylotramadol, który jako jedyny spośród metabolitów wykazuje aktywność farmakologiczną. Między poszczególnymi osobami występują znaczne różnice ilościowe w metabolizmie tramadolu. Dotychczas zidentyfikowano w moczu jedenaście metabolitów. Badania na zwierzętach wykazały, że O-desmetylotramadol cechuje się silniejszym działaniem niż substancja macierzysta – wskaźnik działania wynosi 2-4. Okres półtrwania tego metabolitu (t1/2, β) mierzony u 6 zdrowych ochotników wynosi 7,9 h (zakres 5,4 – 9,6 h) i jest zbliżony do okresu półtrwania samego tramadolu.⁵

W metabolizm tramadolu zaangażowane są izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6. Hamowanie aktywności jednego lub obu tych izoenzymów może znacząco wpływać na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w osoczu.⁶

Wydalanie

Tramadol i jego metabolity są eliminowane z organizmu praktycznie w całości przez nerki. Łączne wydalanie nerkowe odpowiada za 90% całkowitej radioaktywności podanej dawki. Okres półtrwania tramadolu w fazie eliminacji (t1/2, β) wynosi około 6 godzin i pozostaje niezależny od sposobu podania.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby starsze

U pacjentów w wieku powyżej 75 lat okres półtrwania tramadolu może się wydłużać o współczynnik wynoszący około 1,4 w porównaniu do osób młodszych.⁸

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby procesy eliminacji tramadolu i jego aktywnego metabolitu ulegają znacznemu spowolnieniu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi odpowiednio:

• dla tramadolu: 13,3 ± 4,9 h (w skrajnych przypadkach do 22,3 h)
• dla O-desmetylotramadolu: 18,5 ± 9,4 h (w skrajnych przypadkach do 36 h)

⁹

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 5 ml/min) okres półtrwania w fazie eliminacji znacząco się wydłuża i wynosi:

• dla tramadolu: 11,0 ± 3,2 h (w skrajnych przypadkach do 19,5 h)
• dla O-desmetylotramadolu: 16,9 ± 3 h (w skrajnych przypadkach do 43,2 h)

¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych, tramadol wykazuje liniową farmakokinetykę, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia leku we krwi proporcjonalnie do zwiększenia dawki.¹¹

Zależność farmakokinetyka/farmakodynamika

Stosunek między stężeniem tramadolu w surowicy a jego działaniem przeciwbólowym wykazuje zależność od zastosowanej dawki, jednak obserwuje się znaczne różnice indywidualne w odpowiedzi na lek. Zazwyczaj stężenie w osoczu zapewniające skuteczne działanie przeciwbólowe mieści się w zakresie 100-300 ng/ml.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny tramadolu i O-demetylotramadolu u pacjentów pediatrycznych różni się w zależności od wieku:

• Dzieci w wieku 1-16 lat: Farmakokinetyka po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniu doustnym jest zasadniczo podobna do obserwowanej u dorosłych, gdy dawka jest dostosowana do masy ciała. Warto jednak zauważyć, że u dzieci w wieku 8 lat i mniej występuje zwiększona zmienność osobnicza.¹³
• Dzieci poniżej 1. roku życia: Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu w tej grupie wiekowej została zbadana, jednak nie w pełni scharakteryzowana. Dane z badań wskazują na istotne różnice w porównaniu do starszych dzieci i dorosłych:¹⁴
  • Tempo powstawania O-demetylotramadolu z udziałem enzymu CYP2D6 stale wzrasta w pierwszym roku życia
  • Poziom aktywności CYP2D6 osiągający wartości typowe dla dorosłych dzieci uzyskują około 1. roku życia
  • Niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą zmniejszać szybkość eliminacji i powodować kumulację O-demetyltramadolu

  ¹⁵

Parametry farmakokinetyczne tramadolu – dane zbiorcze