Właściwości farmakodynamiczne produktu Toralis

Toralis stanowi preparat złożony zawierający dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania – lizynopryl i torasemid. Produkt należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki (kod ATC: C09BA03). Skojarzenie to ma na celu skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym oraz łagodzenie objawów niewydolności serca, takich jak obrzęki. Działanie obu substancji ma charakter addytywny, a dodatkowo lizynopryl może zmniejszać utratę potasu związaną ze stosowaniem torasemidu.¹

Właściwości farmakodynamiczne lizynoprylu

Mechanizm działania lizynoprylu

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy, który hamuje enzym konwertujący angiotensynę (ACE). Enzym ten odpowiada za przekształcanie angiotensyny I do angiotensyny II – peptydu o silnym działaniu naczynioskurczowym. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy. Zahamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, co skutkuje osłabieniem działania kurczącego naczynia krwionośne oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu. Ten drugi efekt może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy.²

Warto zauważyć, że enzym konwertujący angiotensynę jest identyczny z kininazą II – enzymem odpowiedzialnym za rozpad bradykininy. Dotychczas nie wyjaśniono w pełni, czy zwiększone stężenie bradykininy, będącej peptydem o silnym działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne, ma istotny wpływ na działanie terapeutyczne lizynoprylu.³

Efekty farmakodynamiczne lizynoprylu

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca podawanie lizynoprylu prowadzi do zmniejszenia zarówno następczego, jak i wstępnego obciążenia serca. Skutkuje to zwiększeniem frakcji wyrzutowej serca bez wywoływania tachykardii odruchowej. Obserwuje się również zmniejszenie oporu naczyniowego oraz ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej, złagodzenie objawów niewydolności serca, a także poprawę tolerancji wysiłku fizycznego.⁴

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego lizynoprylu polega głównie na hamowaniu aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron. Co istotne, lizynopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem i małą aktywnością reniny w osoczu.⁵

Badania hemodynamiczne z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane lizynoprylem wynika przede wszystkim ze zmniejszenia oporu przepływu krwi w tętnicach obwodowych. Czasami towarzyszy temu niewielka zmiana objętości wyrzutowej i częstości pracy serca. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących lizynopryl, zaobserwowano zwiększenie przepływu krwi w nerkach bez zmian w przesączaniu kłębuszkowym.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu

Badania kliniczne wykazały, że po doustnym podaniu pojedynczej dawki lizynoprylu działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się już po 1-2 godzinach, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego występuje po 6 godzinach. U części pacjentów pożądane obniżenie ciśnienia tętniczego może nastąpić po 2 tygodniach leczenia. Podawanie zalecanej dawki raz na dobę zapewnia skuteczne działanie przeciwnadciśnieniowe przez pełne 24 godziny.⁷

Lizynopryl jest skuteczny również w leczeniu długoterminowym. Co istotne, nagłe przerwanie terapii nie powoduje gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego ani znaczącego wzrostu powyżej wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia.⁸

Badania kliniczne wykazały, że lizynopryl podawany w pojedynczej dawce dobowej od 20 mg do 80 mg jest równie skuteczny u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 65 lat lub starszych), jak i u młodszych pacjentów. Co ważne, wiek pacjenta nie wpływał na bezpieczeństwo leczenia.⁹

Kluczowe badania kliniczne dotyczące leków działających na układ renina-angiotensyna

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane badania kliniczne oceniające jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:¹⁰

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – badanie z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych.¹¹
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹²

Oba te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Dodatkowo, w badaniu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które zostało zaprojektowane do oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego, wystąpiły istotne problemy bezpieczeństwa. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo, w tym częstszego występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).¹⁵

Właściwości farmakodynamiczne torasemidu

Mechanizm działania torasemidu

Torasemid jest diuretykiem pętlowym o działaniu natriuretycznym, który hamuje transport jonów Na+/K+/2Cl– w obrębie grubego ramienia wstępującego pętli Henlego. Prowadzi to do zahamowania wchłaniania zwrotnego jonów sodowych i chlorkowych w kanalikach nerkowych.¹⁶

Mechanizm, poprzez który torasemid obniża ciśnienie tętnicze, polega na zmniejszeniu oporu obwodowego. Efekt ten wynika z wyrównania zaburzonej równowagi elektrolitowej, głównie poprzez zmniejszenie aktywności wolnych jonów Ca2+ w komórkach mięśniowych tętnic u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia kurczliwości i zdolności reagowania naczyń krwionośnych na endogenne substancje presyjne, takie jak katecholaminy. Należy jednak zaznaczyć, że dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego torasemidu nie został jeszcze w pełni poznany.¹⁷

Efekty farmakodynamiczne torasemidu

W małych dawkach profil farmakodynamiczny torasemidu pod względem nasilenia i czasu trwania diurezy przypomina profil leków z grupy tiazydów. W większych dawkach torasemid wywołuje szybką diurezę w sposób zależny od dawki, co charakteryzuje go jako diuretyk o tzw. wysokim pułapie.¹⁸

U ludzi działanie moczopędne torasemidu rozpoczyna się szybko po podaniu doustnym:

• Początek diurezy występuje w ciągu 1 godziny
• Ponad 50% całkowitej natriurezy pojawia się w ciągu pierwszych 3 godzin
• Diureza utrzymuje się od 6 do 12 godzin

U zdrowych ochotników, w zakresie dawek 5-100 mg, obserwowano zwiększenie diurezy proporcjonalne do logarytmu dawki, co potwierdza właściwości torasemidu jako diuretyku o wysokim pułapie. Co istotne, diurezę można także uzyskać w przypadkach niedostatecznego działania innych leków moczopędnych (np. tiazydów działających na kanalik dalszy), nawet u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

Dzięki swoim właściwościom, torasemid skutecznie zmniejsza obrzęki. U pacjentów z niewydolnością serca torasemid powoduje łagodzenie objawów oraz poprawę czynności mięśnia sercowego poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego.²⁰

Po podaniu doustnym działanie przeciwnadciśnieniowe torasemidu rozwija się stopniowo w ciągu pierwszego tygodnia leczenia, a maksymalne działanie hipotensyjne osiągane jest w czasie nie dłuższym niż 12 tygodni.²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Toralis we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.²²