Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla tadalafilu przeprowadzono stosując dawki 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, co nie wyklucza występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu większych dawek tego leku¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450 odgrywają istotną rolę w metabolizmie tadalafilu. Lek jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Udokumentowano, że ketokonazol (selektywny inhibitor CYP3A4) w dawce 200 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15%. Przy zwiększeniu dawki ketokonazolu do 400 mg/dobę, ekspozycja na tadalafil (20 mg) wzrasta czterokrotnie, a Cmax o 22%. Rytonawir (inhibitor proteazy stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ze względu na spodziewane zwiększenie jego stężenia w osoczu, co może prowadzić do częstszego występowania działań niepożądanych².

Rola białek transportowych (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie funkcji tych białek³.

Induktory cytochromu P450 mogą znacząco zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu. Ryfampicyna (induktor CYP3A4) zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z podaniem samego tadalafilu w dawce 10 mg, co może prowadzić do istotnego zmniejszenia skuteczności leku. Podobnego efektu można oczekiwać przy stosowaniu innych induktorów CYP3A4, takich jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina⁴.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany – tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) wykazuje działanie nasilające hipotensyjny efekt azotanów. Interakcja ta utrzymuje się ponad 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki tadalafilu i zanika po upływie 48 godzin. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tadalafilu z azotanami w jakiejkolwiek postaci jest bezwzględnie przeciwwskazane. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest podanie azotanów, można to zrobić dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu, pod ścisłym nadzorem lekarskim i z monitorowaniem funkcji układu krążenia⁵.

Leki przeciwnadciśnieniowe (w tym leki blokujące kanały wapniowe) – szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne. Tadalafil (w dawce 5 mg/dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila hipotensyjne działanie doksazosyny (4 mg i 8 mg/dobę), a efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i może prowadzić do wystąpienia objawów takich jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. W przypadku konieczności leczenia tadalafilem pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), należy zachować ostrożność, rozpoczynając od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększając⁶.

Riocyguat – badania wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 (w tym tadalafilu) z riocyguatem. W badanej populacji nie stwierdzono korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia, dlatego jednoczesne stosowanie tadalafilu z riocyguatem jest przeciwwskazane⁷.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy – w badaniu klinicznym dotyczącym łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, w którym porównywano jednoczesne stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg), nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednak ze względu na brak szczegółowych badań interakcji między tadalafilem a inhibitorami 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków⁸.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina) – w badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym był niewielki wzrost częstości akcji serca (o 3,5 uderzeń/minutę). Mimo że efekt ten był nieznaczny i nie miał znaczenia klinicznego w przeprowadzonym badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych leków⁹.

Etynyloestradiol i terbutalina – wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podawanego doustnie. Podobnego efektu można oczekiwać w przypadku doustnego stosowania terbutaliny, jednak kliniczne konsekwencje takiej interakcji nie zostały dokładnie określone¹⁰.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450 – nie należy spodziewać się, aby tadalafil powodował klinicznie istotne zmiany klirensu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19¹¹.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna) – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny ani nie wpływa na zmiany czasu protrombinowego powodowane przez warfarynę¹².

Kwas acetylosalicylowy – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia powodowanego przez kwas acetylosalicylowy¹³.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze – nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z lekami przeciwcukrzycowymi, co należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych preparatów¹⁴.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Interakcje tadalafilu z alkoholem zostały dokładnie zbadane w badaniach klinicznych. Wykazano, że jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawkach 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie alkoholu we krwi wynosiło 0,08%). Ponadto nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem¹⁵.

Protokół badań został zaplanowany tak, aby zapewnić maksymalne wchłanianie alkoholu (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego spowodowanego przez alkohol (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne¹⁶.

Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze¹⁷.

Tabela interakcji tadalafilu z innymi substancjami