Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna leku Tadalafil Polpharma, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jest to selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5), wykazujący działanie farmakodynamiczne o istotnym znaczeniu klinicznym.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania tadalafilu opiera się na selektywnym hamowaniu fosfodiesterazy typu 5. W przypadku stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, a tadalafil poprzez zahamowanie aktywności PDE5 zwiększa stężenie cGMP w ciałach jamistych. Proces ten prowadzi do relaksacji mięśni gładkich i napływu krwi do tkanek prącia, co w konsekwencji wywołuje erekcję. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania w przypadku braku stymulacji seksualnej, co stanowi istotny aspekt jego profilu farmakodynamicznego.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5. Tadalafil charakteryzuje się znacząco wyższym powinowactwem do PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy. Działa on >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>3}

Warto podkreślić, że tadalafil wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3, enzym mający kluczowe znaczenie dla kurczliwości mięśnia sercowego. Taka selektywność przekłada się na minimalny wpływ na funkcje sercowo-naczyniowe. Dodatkowo, tadalafil działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za przetwarzanie bodźców świetlnych), a także ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna tadalafilu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji. Trzy kluczowe badania z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów wykazały, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia. Szczególnie istotna jest obserwacja, że początek działania tadalafilu jest szybki – zdolność do uzyskania i utrzymania satysfakcjonującej erekcji pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia leku.⁵

W szesnastu różnych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i zróżnicowanej etiologii, wykazano wysoką skuteczność tadalafilu w dawkach od 2 do 100 mg. Poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z zaledwie 35% w grupie placebo. Skuteczność leku była potwierdzona we wszystkich grupach pacjentów, niezależnie od nasilenia zaburzeń erekcji:⁶

• 86% pacjentów z łagodnymi zaburzeniami erekcji (vs 45% w grupie placebo)
• 83% pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami erekcji (vs 42% w grupie placebo)
• 72% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami erekcji (vs 19% w grupie placebo)

Badania wykazały również, że w grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% stosunków płciowych było udanych, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił jedynie 32%.⁷

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia

Na uwagę zasługują wyniki 12-tygodniowego badania z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego. U pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana według potrzeb pacjenta) średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo tylko 17%. Wyniki te potwierdzają skuteczność tadalafilu również w tej szczególnej grupie pacjentów.⁸

Wpływ na parametry sercowo-naczyniowe

Badania farmakodynamiczne wykazały minimalny wpływ tadalafilu na parametry hemodynamiczne u zdrowych ochotników. W porównaniu z placebo, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w działaniu na ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg), jak i w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg). Nie stwierdzono również istotnego wpływu na częstość akcji serca. Te dane potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego tadalafilu.⁹

Wpływ na widzenie

W specjalistycznych badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy wykorzystaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te są zgodne z niskim powinowactwem tadalafilu do PDE6 (enzymu występującego w siatkówce) w porównaniu z PDE5. Warto podkreślić, że doniesienia o zmianach widzenia barw w badaniach klinicznych były rzadkie (poniżej 0,1% przypadków).<sup data-drug="Tadalafil Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (10

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego codziennie na spermatogenezę u mężczyzn:¹¹

• jedno badanie z dawką 10 mg trwające 6 miesięcy
• jedno badanie z dawką 20 mg trwające 6 miesięcy
• jedno badanie z dawką 20 mg trwające 9 miesięcy

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak badacze ocenili, że jest mało prawdopodobne, aby zmiany te miały istotne znaczenie kliniczne. Co ważne, nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Pojedyncze badanie przeprowadzone u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) nie wykazało skuteczności tadalafilu. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Pacjenci byli losowo przydzielani do trzech grup:¹³

• grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała
• grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała
• grupa otrzymująca placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana wyniku testu 6-minutowego marszu (6MWD). Średnia zmiana 6MWD po 48 tygodniach wynosiła:

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej, a także nie znaleziono dowodów na skuteczność w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Natomiast całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania były zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działań niepożądanych oczekiwanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁴

Warto zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁵