Właściwości farmakodynamiczne

Tadalafil Bluescience należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, oznaczonej kodem ATC: G04BE08. Jest to substancja o działaniu farmakologicznym skierowanym głównie na leczenie zaburzeń erekcji u mężczyzn.¹

Mechanizm działania

Tadalafil charakteryzuje się jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania opiera się na procesie fizjologicznym, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej. Gdy dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu w wyniku pobudzenia seksualnego, zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Zwiększone stężenie cGMP powoduje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co skutkuje wystąpieniem erekcji. Istotny jest fakt, że tadalafil pozostaje nieaktywny przy braku stymulacji seksualnej.²

Rezultat działania farmakodynamicznego

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Specyficzność działania wobec PDE5 jest kluczowa dla efektywności terapeutycznej i bezpieczeństwa stosowania leku. PDE5 występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, trzewach, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku.³

Specyficzność działania tadalafilu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Wykazuje >10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 – enzym odgrywający istotną rolę w kurczliwości mięśnia sercowego, co ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa kardiologicznego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 – enzym odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych w siatkówce⁶
• Wykazuje >10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy z grupy PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania czasu działania

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniono czas działania tadalafilu. Wykazano statystycznie istotną poprawę erekcji i zdolności do odbycia udanego stosunku seksualnego w okresie do 36 godzin od zażycia leku. Co ważne, pozytywny efekt terapeutyczny w postaci zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia tadalafilu.⁸

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że tadalafil w porównaniu z placebo nie powoduje istotnych klinicznie zmian w parametrach hemodynamicznych:

• W pozycji leżącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wynosiło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg⁹
• W pozycji stojącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wynosiło odpowiednio 0,2/4,6 mm Hg¹⁰
• Brak istotnego wpływu na częstość akcji serca¹¹

Badania wpływu na wzrok

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na funkcje wzrokowe nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 w porównaniu z PDE5. Warto podkreślić, że we wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach w widzeniu barw występowały rzadko (<0,1%).<sup data-drug="Tadalafil Bluescience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (12

Wpływ na spermatogenezę

Ocenę potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę przeprowadzono w trzech badaniach klinicznych u mężczyzn:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z dawką 10 mg stosowaną codziennie¹³
• Dwa badania z dawką 20 mg: jedno trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy¹⁴

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak uznano za mało prawdopodobne, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Nie odnotowano wpływu na inne parametry, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁵

Badania skuteczności w różnych populacjach

Tadalafil badano w dawkach od 2 do 100 mg w ramach 16 różnych badań klinicznych z udziałem 3250 pacjentów o zróżnicowanej charakterystyce:

• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim)¹⁶
• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o różnej etiologii¹⁷
• Pacjenci w szerokim przedziale wiekowym (21-85 lat)¹⁸
• Pacjenci o zróżnicowanym pochodzeniu etnicznym¹⁹

Większość badanych pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające przynajmniej przez okres 1 roku.²⁰

Wyniki badań nad skutecznością w populacji ogólnej wykazały, że:

• 81% pacjentów przyjmujących tadalafil zgłosiło poprawę erekcji w porównaniu z 35% w grupie placebo²¹
• 75% stosunków płciowych w grupie pacjentów leczonych tadalafilem było udanych w porównaniu z 32% w grupie placebo²²

W zależności od nasilenia zaburzeń erekcji, następujący odsetek pacjentów zgłosił poprawę po zastosowaniu tadalafilu:²³

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo) wykazano istotną poprawę funkcji erekcyjnej. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 48% przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) w porównaniu z 17% przy stosowaniu placebo.²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono jedno badanie u dzieci z dystrofią mięśniową typu Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności tadalafilu w tej populacji. Było to randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w 3 grupach równoległych, z udziałem 331 chłopców z DMD w wieku 7-14 lat, którzy otrzymywali równocześnie leczenie kortykosteroidami. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, w trakcie którego pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących:²⁵

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc.
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc.
• Placebo

Wyniki tego badania nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu pogorszenia poruszania się mierzonego za pomocą testu 6-minutowego chodu (6MWD), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy. Średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów w zakresie 6MWD po 48 tygodniach wynosiła:²⁶

• -51,0 metrów (m) w grupie placebo
• -64,7 m w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 m w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Nie wykazano również skuteczności w żadnej dodatkowej analizie wykonanej podczas tego badania. Łączne wyniki bezpieczeństwa stosowania uzyskane podczas tego badania były generalnie zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tadalafilu, z przewidywalnymi działaniami niepożądanymi w populacji dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²⁸