Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla tadalafilu przeprowadzono głównie z zastosowaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w przypadku niektórych badań stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, dlatego nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4. Wykazano, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Przy zastosowaniu wyższej dawki ketokonazolu (400 mg na dobę) obserwowano czterokrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) oraz wzrost Cmax o 22%²

Inhibitor proteazy – ritonawir (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem wielu izoenzymów cytochromu P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6), zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) przy braku wpływu na Cmax³

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawirem) oraz innymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy, ponieważ można spodziewać się zwiększenia stężenia tadalafilu w osoczu. W rezultacie może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych⁴

Białka transportowe

Znaczenie białek transportowych (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. W związku z tym istnieje możliwość wystąpienia interakcji lekowych na skutek hamowania funkcji białek transportowych⁵

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu (10 mg). Można przewidywać, że tak znaczące zmniejszenie ekspozycji będzie skutkować obniżeniem skuteczności tadalafilu, chociaż dokładny stopień redukcji skuteczności nie jest znany⁶

Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina, również mogą powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu⁷

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne jednoznacznie wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego względu jednoczesne stosowanie tadalafilu z azotanami organicznymi w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane⁸

Na podstawie wyników badań klinicznych, w których 150 pacjentów przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podaną podjęzykowo w różnych odstępach czasowych, wykazano, że interakcja ta utrzymywała się ponad 24 godziny, natomiast nie była wykrywalna po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu⁹

W sytuacjach zagrażających życiu, gdy zastosowanie azotanów jest konieczne ze względów medycznych, można je podać dopiero po upływie minimum 48 godzin od zażycia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim z jednoczesnym odpowiednim monitorowaniem parametrów układu krążenia¹⁰

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg lub 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) znacząco nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć poważne objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków¹¹

W badaniach interakcji lekowych z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie obserwowano podobnych efektów po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od minimalnej dawki i stopniowo ją dostosowywać¹²

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano wpływ tadalafilu na potencjalne nasilenie hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych. Analizowano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril), beta-adrenolityki (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) oraz antagoniści receptora angiotensyny II (w różnych dawkach, stosowane zarówno w monoterapii jak i w terapii skojarzonej z tiazydami, blokerami kanałów wapniowych, beta-adrenolitykami i/lub lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne)¹³

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z antagonistami receptora angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z żadną z badanych grup leków¹⁴

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zaobserwowano, że zmiany ciśnienia tętniczego podczas wizyt kontrolnych zależały od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem spadek ciśnienia był minimalny i podobny do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem obniżenie wartości ciśnienia było większe, jednak u większości z nich nie towarzyszyły temu objawy hipotensji¹⁵

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne – patrz powyżej) zazwyczaj jest niewielkie i nie ma istotnego znaczenia klinicznego¹⁶

Analiza danych z badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil jednocześnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących takich leków. Niemniej pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹⁷

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilone działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie stwierdzono korzystnego działania klinicznego takiego połączenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹⁸

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg versus placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Niemniej, ze względu na brak formalnego badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu z inhibitorami 5-alfa-reduktazy¹⁹

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym zaobserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy wziąć go pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu tych leków²⁰

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednakże kliniczne następstwa tego zjawiska nie zostały jednoznacznie określone²¹

Alkohol

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto nie stwierdzono zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²²

W badaniu spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby umożliwić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i brak przyjmowania pokarmu przez kolejne 2 godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg, czyli około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz objawy niedociśnienia ortostatycznego²³

Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, natomiast zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²⁵

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę²⁶

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie powodował zwiększenia wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy²⁷

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁸

Interakcje leku z alkoholem

Interakcje tadalafilu z alkoholem zostały szczegółowo zbadane w ramach badań klinicznych. Wykazano, że jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi, które osiągało średnią maksymalną wartość 0,08%. Również nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w surowicy w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²⁹

Tadalafil (20 mg) nie nasilał również średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (w dawce 0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji oraz objawy niedociśnienia ortostatycznego³⁰

Przy zastosowaniu mniejszych dawek alkoholu (0,6 g/kg) nie zaobserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z częstością podobną do tej obserwowanej po spożyciu samego alkoholu. Badania wykazały również, że tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze³¹

Podsumowując, tadalafil nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z alkoholem w zakresie wpływu na stężenie alkoholu we krwi, funkcje poznawcze czy średnie wartości ciśnienia tętniczego. Należy jednak pamiętać, że u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne przy jednoczesnym stosowaniu większych dawek tadalafilu (20 mg) z alkoholem, zwłaszcza przy zmianie pozycji ciała.

Tabela interakcji lekowych tadalafilu