Właściwości farmakodynamiczne
Tacrolimus STADA 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne takrolimusu

Takrolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, w ramach podgrupy inhibitorów kalcyneuryny (kod ATC: L04AD02). Jest to lek o silnym działaniu immunosupresyjnym, którego skuteczność została potwierdzona zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i w praktyce klinicznej u pacjentów po przeszczepieniach narządów.¹

Mechanizm działania

Na poziomie molekularnym, działanie takrolimusu polega na wiązaniu się z białkiem cytozolu (FKBP12), które odpowiada za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Powstały kompleks FKBP12-takrolimus w sposób swoisty i kompetycyjny wiąże się z kalcyneuryną i hamuje jej aktywność. Prowadzi to do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, co zapobiega transkrypcji i aktywacji genów cytokin.²

Takrolimus wykazuje szczególne działanie hamujące na:

• Tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu
• Aktywację komórek T
• Proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T
• Tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, 3 oraz y-interferon)³

Skuteczność kliniczna

Wyniki badań klinicznych potwierdzają skuteczność takrolimusu w różnych typach przeszczepień narządów. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z innymi preparatami immunosupresyjnymi.⁴

Przeszczepienie wątroby

W badaniu klinicznym obejmującym 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby, porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych jednocześnie z kortykosteroidami. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 32,6% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu (N=237) i 29,3% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu (N=234). Różnica między grupami wyniosła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]).⁵

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu wynosił 89,2%, a w grupie otrzymującej takrolimus w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu 90,8%. W pierwszej grupie zmarło 25 pacjentów (14 kobiet, 11 mężczyzn), natomiast w drugiej grupie zmarło 24 pacjentów (5 kobiet, 19 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem było porównywalne w obu grupach i wynosiło odpowiednio 85,3% i 85,6%.⁶

Przeszczepienie nerki

W badaniu obejmującym 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych jednocześnie z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 18,6% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu (N=331) i 14,9% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu (N=336). Różnica między grupami wyniosła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]).⁷

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu wynosił 96,9%, a w grupie otrzymującej takrolimus w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu 97,5%. W grupie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu zmarło 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn), a w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu zmarło 8 pacjentów (3 kobiety, 5 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem wynosiło odpowiednio 91,5% i 92,8%.⁸

W kolejnym badaniu u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu, cyklosporyny i takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, stosowanych jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami. Częstość niepowodzenia terapii immunosupresyjnej po 12 miesiącach (definiowana jako zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) stwierdzono u 14,0% pacjentów w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (N=214), u 15,1% w grupie leczonej takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (N=212) i u 17,0% w grupie leczonej cyklosporyną (N=212).⁹

Różnica w leczeniu takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z leczeniem cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]), a w leczeniu takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z leczeniem cyklosporyną -1,9% (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]).¹⁰

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił: 98,6% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu, 95,7% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu i 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną. W pierwszej grupie zmarło 3 pacjentów (wszyscy mężczyźni), w drugiej grupie 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn), a w trzeciej grupie 6 pacjentów (3 kobiety, 3 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem wynosiło odpowiednio 96,7%, 92,9% i 95,7%.¹¹

Przeszczepienie płuca

Skuteczność takrolimusu w przeszczepieniu płuca potwierdzono w kilku badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono ich wyniki:

W wieloośrodkowym badaniu obejmującym 110 pacjentów, losowo przydzielonych w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu lub cyklosporynę, takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01-0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05-0,3 mg/kg mc./dobę. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano mniejszą częstość występowania epizodów ostrego odrzucania przeszczepu (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu i zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%) w pierwszym roku po przeszczepieniu. Roczny współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę.¹²

W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10-20 ng/ml. Roczny współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do 38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025).¹³

Co istotne, u znacznie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) konieczna była zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02).¹⁴

W dwuośrodkowym badaniu 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę. Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1-0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia leku w zakresie 12-15 ng/ml. Roczny współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%).¹⁵

We wszystkich trzech badaniach dotyczących przeszczepienia płuca wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza podczas stosowania takrolimusu, a w jednym badaniu odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.¹⁶

Przeszczepienie trzustki

W wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu wzięło udział 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy.¹⁷

Po roku przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek była podobna w obu grupach. Ogółem u 34 pacjentów konieczne było przestawienie z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia.¹⁸

Przeszczepienie jelita

Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone aktuarialne współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach.¹⁹

Początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat obserwowano systematyczną poprawę wyników leczenia, co wynikało z rosnącego doświadczenia klinicznego.²⁰

Do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych metod postępowania, takich jak:

• Techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV)
• Augmentacja szpiku kostnego
• Dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2
• Mniejsze początkowe dawki takrolimusu z docelowymi najniższymi stężeniami wynoszącymi 10-15 ng/ml
• Napromienianie przeszczepu alogenicznego²¹