Właściwości farmakokinetyczne leku Symbicort Turbuhaler

Symbicort Turbuhaler jest produktem leczniczym zawierającym stałe dawki budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego. Lek dostępny jest w postaci proszku do inhalacji, gdzie każda dawka dostarczona (opuszczająca ustnik inhalatora) zawiera 80 mikrogramów budezonidu oraz 4,5 mikrograma formoterolu fumaranu dwuwodnego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego złożonego produktu leczniczego.¹

Biorównoważność i interakcje farmakokinetyczne

Połączenie stałych dawek budezonidu i formoterolu w Symbicort Turbuhaler wykazuje biorównoważność w zakresie ogólnoustrojowej ekspozycji w porównaniu do odpowiadających mu produktów zawierających pojedyncze substancje lecznicze. Pomimo tej biorównoważności, zaobserwowano nieco większe zahamowanie wytwarzania kortyzolu po zastosowaniu złożonego produktu leczniczego niż po jednoczesnym podaniu produktów leczniczych zawierających pojedyncze substancje. Ta różnica nie wpływa jednak na bezpieczeństwo kliniczne pacjenta.²

Istotne jest, że nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między budezonidem a formoterolem w produkcie złożonym. Parametry farmakokinetyczne dla obu substancji były porównywalne po podaniu budezonidu oraz formoterolu w postaci produktów pojedynczych oraz po podaniu w postaci złożonego produktu leczniczego.³

Wchłanianie

Wchłanianie budezonidu

Budezonid po podaniu wziewnym jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 minut. W badaniach klinicznych wykazano, że po inhalacji z użyciem inhalatora proszkowego średnia depozycja budezonidu w płucach wynosiła od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa wynosi około 49% dostarczonej dawki.⁴

W odniesieniu do budezonidu po zastosowaniu produktu złożonego następujące parametry farmakokinetyczne miały wartości nieznacznie większe:⁵

• AUC (powierzchnia pola pod krzywą) – parametr określający całkowitą ekspozycję organizmu na lek
• Szybkość wchłaniania – tempo, w jakim lek przedostaje się do krążenia ogólnego
• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) – najwyższe stężenie leku osiągane w osoczu

Wchłanianie formoterolu

Formoterol po podaniu wziewnym charakteryzuje się jeszcze szybszym wchłanianiem niż budezonid i osiąga maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu 10 minut po inhalacji. W badaniach klinicznych średnia depozycja formoterolu w płucach po inhalacji za pomocą inhalatora proszkowego wynosiła od 28% do 49% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa formoterolu wynosi około 61% dostarczonej dawki.⁶

W przypadku formoterolu maksymalne stężenie w osoczu było podobne po podaniu pojedynczego leku oraz po podaniu produktu złożonego.⁷

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

U dzieci w wieku 6-16 lat depozycja budezonidu w płucach zmniejsza się w tym samym stopniu, co u pacjentów dorosłych po podaniu takiej samej dawki, choć nie określono uzyskanego stężenia w osoczu.⁸

W przypadku formoterolu warto zaznaczyć, że jego farmakokinetyka u dzieci nie była badana.⁹

Dystrybucja i metabolizm

Dystrybucja

Budezonid i formoterol różnią się stopniem wiązania z białkami osocza. Formoterol wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu – około 50%, podczas gdy budezonid charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 90%. Objętość dystrybucji również różni się dla obu substancji i wynosi około 4 l/kg dla formoterolu oraz 3 l/kg dla budezonidu.¹⁰

Metabolizm

Formoterol jest unieczynniany w procesie sprzęgania, podczas którego powstają czynne O-demetylowane i deformylowane metabolity. Metabolity te obserwowane są głównie w nieczynnej postaci sprzężonej.¹¹

Budezonid natomiast w znacznym stopniu (około 90%) podlega biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, przekształcając się w metabolity o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów – 6β-hydroksybudezonidu i 16α-hydroksyprednizolonu – wynosi mniej niż 1% aktywności budezonidu.¹²

Istotną informacją jest fakt, że nie obserwowano jakichkolwiek reakcji metabolicznych czy też jakichkolwiek reakcji wypierania pomiędzy formoterolem a budezonidem, co potwierdza brak niekorzystnych interakcji farmakokinetycznych tych substancji.¹³

Warto dodać, że głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie budezonidu jest CYP3A4.¹⁴

Eliminacja

Eliminacja formoterolu

Większa część dawki formoterolu jest metabolizowana w wątrobie, a następnie wydalana przez nerki. Po inhalacji, od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Formoterol charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,4 l/min, a okres półtrwania wynosi średnio 17 godzin.¹⁵

Eliminacja budezonidu

Metabolity budezonidu są wydalane z moczem w postaci niezmienionej lub sprzężonej. Tylko nieistotna ilość budezonidu wykrywana jest w postaci niezmienionej w moczu. Budezonid, podobnie jak formoterol, charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, wynoszącym około 1,2 l/min. Okres półtrwania budezonidu w osoczu po podaniu dożylnym wynosi średnio 4 godziny, co jest znacznie krótszym czasem niż w przypadku formoterolu.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u pacjentów z niewydolnością nerek nie została dotychczas dobrze poznana. U pacjentów z chorobami wątroby ekspozycja na budezonid i formoterol może być zwiększona, co może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku.¹⁷

Liniowość farmakokinetyki

Zarówno budezonid, jak i formoterol wykazują liniową zależność między zastosowaną dawką a ekspozycją ogólnoustrojową. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia stężenia substancji czynnych w organizmie.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne – zestawienie