Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Sandoz

W badaniach przedklinicznych sytagliptyny oceniono szereg parametrów bezpieczeństwa, w tym toksyczność narządową, wpływ na reprodukcję oraz potencjał genotoksyczny i kancerogenny. Dane te pozwalają określić profil bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

Toksyczne działanie na wątrobę i nerki obserwowano u gryzoni przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia u ludzi. Warto podkreślić, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie stwierdzono żadnego wpływu toksycznego na te narządy, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów odnotowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy ekspozycję kliniczną u ludzi. Jednakże w badaniu trwającym 14 tygodni, przy narażeniu 58-krotnym, takiego wpływu nie zaobserwowano. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.³

Objawy neurotoksyczności u psów

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne u ludzi zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Manifestowały się one następującymi objawami:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw wskazujący na zaburzenia oddechowe
• Ślinienie się – nadmierna produkcja śliny jako reakcja na substancję leczniczą
• Białe, pieniste wymioty – wskazujące na podrażnienie układu pokarmowego
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – mimowolne skurcze mięśni
• Ograniczenie aktywności – spadek ogólnej aktywności zwierząt
• Zgarbiona postawa – objaw dyskomfortu lub bólu zwierzęcia

Dodatkowo w badaniach histologicznych zaobserwowano nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie u ludzi. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na powyższe parametry przy ekspozycji 6-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne, co potwierdza akceptowalny margines bezpieczeństwa.⁵

Genotoksyczność i kancerogenność

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co oznacza, że substancja nie uszkadza materiału genetycznego komórek.⁶

W zakresie potencjału kancerogennego wyniki różniły się w zależności od gatunku zwierząt doświadczalnych:

• U myszy sytagliptyna nie wykazała działania rakotwórczego⁷
• U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi⁸

Należy podkreślić, że wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzone badania nad toksycznym wpływem sytagliptyny na reprodukcję dostarczyły następujących wyników:

1. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia¹⁰
2. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych¹¹
3. Wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne w porównaniu do ekspozycji u ludzi¹²
4. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka¹³

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁴

Przenikanie do mleka

Badania na karmiących samicach szczurów wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka. Wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1, co oznacza, że stężenie sytagliptyny w mleku jest czterokrotnie wyższe niż w osoczu.¹⁵ Ten fakt należy wziąć pod uwagę przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.