Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Sitagliptin Sandoz, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Dokładna znajomość tych właściwości jest kluczowa dla optymalnego zastosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie maksymalne w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w czasie 1-4 godzin (mediana Tmax). Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych po podaniu doustnej dawki 100 mg to: AUC wynoszące 8,52 μM•h oraz Cmax na poziomie 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co świadczy o dobrym wchłanianiu leku z przewodu pokarmowego.²

Istotną cechą farmakokinetyki sytagliptyny jest brak wpływu posiłków, w tym posiłków bogatych w tłuszcze, na jej wchłanianie. Dzięki temu Sitagliptin Sandoz może być podawany niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę stosowania leku przez pacjentów.³

W zakresie zależności parametrów farmakokinetycznych od dawki, zaobserwowano, że pole pod krzywą stężenia sytagliptyny w osoczu (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawek, a wzrost C24h był mniejszy niż proporcjonalny względem dawki.⁴

Dystrybucja sytagliptyny

Po podaniu dożylnym dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczącą penetrację leku do tkanek poza układem naczyniowym.⁵

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki sytagliptyny jest niewielki stopień wiązania z białkami osocza. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza wynosi zaledwie 38%, co może zmniejszać ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z wiązań z białkami.⁶

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji sytagliptyny, ponieważ lek jest głównie wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Około 79% podanej dawki sytagliptyny wydalane jest z moczem w formie niezmienionej, co wskazuje na ograniczony metabolizm.⁷

Badania z użyciem sytagliptyny znakowanej izotopem węgla [14C] wykazały, że około 16% podanej dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w śladowych stężeniach i najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania farmakologicznego sytagliptyny polegającego na hamowaniu aktywności enzymu DPP-4.⁸

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) przy współudziale cytochromu P450 2C8 (CYP2C8).⁹

Z punktu widzenia interakcji lekowych istotne są dane z badań in vitro, które wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Ta cecha minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie metabolizmu z innymi jednocześnie stosowanymi lekami.¹⁰

Eliminacja sytagliptyny

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie przez nerki. Po podaniu doustnym sytagliptyny znakowanej izotopem [14C], około 100% podanej dawki radioaktywnej wydalane było w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% wydalane było z moczem, a 13% z kałem.¹¹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Ta wartość wskazuje na umiarkowane tempo eliminacji leku. Sytagliptyna w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych, co ma znaczenie dla długotrwałej terapii.¹²

Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co świadczy o aktywnym wydzielaniu kanalikowym leku. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, choć kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni ustalone.¹³

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Jednak badania z zastosowaniem cyklosporyny, która jest inhibitorem glikoproteiny P, wykazały brak zmniejszenia klirensu nerkowego sytagliptyny. Warto zaznaczyć, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹⁴

W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 μM) lub glikoproteina P (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badania kliniczne wskazują, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny wykazuje na ogół podobny profil, co ma istotne znaczenie kliniczne i potwierdza zasadność ekstrapolacji danych farmakokinetycznych z badań na zdrowych ochotnikach na populację docelową pacjentów.¹⁶

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że nerki stanowią główną drogę eliminacji sytagliptyny, szczególnie istotne są dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Przeprowadzono specjalne badanie z zastosowaniem jednorazowej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁷

Dodatkowo, wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ze schyłkową niewydolnością nerek, ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁸

Wyniki badań wskazują na następujące zmiany ekspozycji na sytagliptynę w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – około 1,2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 19
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – około 1,6-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 20
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – około 2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 21
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym pacjenci poddawani hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 22

Warto zauważyć, że sytagliptyna jest usuwana przez hemodializę, aczkolwiek w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki zostaje usunięte w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu leku.²³

Ze względu na zmiany farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, konieczne jest dostosowanie dawkowania sytagliptyny:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki, ponieważ obserwowane zwiększenie ekspozycji nie jest klinicznie istotne.²⁴
• U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 25

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Sitagliptin Sandoz. Wynika to z faktu, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, a metabolizm wątrobowy ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>26}

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, ze względu na to, że eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez nerki, nie należy się spodziewać istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>27}

Wpływ wieku

Wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, co wykazano w analizach farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonych z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań klinicznych. Dlatego nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku wyłącznie ze względu na ich wiek.²⁸

Warto jednak zauważyć, że u osób w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie jest uznawana za istotną klinicznie.²⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była u pacjentów pediatrycznych o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.³⁰

Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, co potwierdzono na podstawie liniowej zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (PK/PD) między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 31

Wpływ innych cech charakterystycznych pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych farmakokinetyki populacyjnej w fazie I i II badań stwierdzono, że te cechy pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.³²