Właściwości farmakodynamiczne metforminy

Metformina jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym należącym do grupy biguanidów (kod ATC: A10BA02), cechującym się złożonym mechanizmem działania prowadzącym do obniżenia stężenia glukozy we krwi bez ryzyka wystąpienia hipoglikemii. ¹

Mechanizm działania metforminy

Metformina wykazuje wielokierunkowy mechanizm działania przeciwhiperglikemicznego, który obejmuje trzy główne aspekty: ²

• Hamowanie wątrobowej produkcji glukozy poprzez ograniczenie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy ³
• Zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę, szczególnie w mięśniach, co prowadzi do poprawy wychwytu i wykorzystania glukozy przez komórki ⁴
• Opóźnienie jelitowego wchłaniania glukozy, co wpływa na kontrolę poposiłkowego wzrostu glikemii ⁵

Na poziomie komórkowym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na aktywność syntazy glikogenu. Istotnym elementem działania leku jest również zwiększenie zdolności transportu glukozy przez wszystkie znane błonowe transportery glukozy (GLUTs). ⁶

Działanie farmakodynamiczne

Głównym efektem farmakodynamicznym metforminy jest obniżenie zarówno podstawowego, jak i poposiłkowego stężenia glukozy w osoczu. W przeciwieństwie do innych leków przeciwcukrzycowych (np. pochodnych sulfonylomocznika), metformina nie stymuluje wydzielania insuliny przez komórki β trzustki, dzięki czemu nie wywołuje hipoglikemii. ⁷

Wpływ na metabolizm lipidów

Metformina, niezależnie od działania hipoglikemizującego, wywiera korzystny wpływ na profil lipidowy pacjentów. Kontrolowane badania kliniczne o średnim i długim czasie trwania wykazały, że lek w dawkach terapeutycznych przyczynia się do zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu oraz triglicerydów w surowicy krwi. ⁸

Wpływ na masę ciała

Istotną zaletą leczenia metforminą, potwierdzoną w badaniach klinicznych, jest jej neutralny lub korzystny wpływ na masę ciała pacjentów. Zastosowanie metforminy wiąże się ze stabilizacją lub umiarkowanym zmniejszeniem masy ciała, co jest szczególnie wartościowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą nadwagą lub otyłością. ⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania metforminy

Skuteczność w kontroli glikemii

U pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2, u których wyjściowe wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c) wynosiły 7-9%, zastosowanie metforminy prowadzi do istotnej klinicznie redukcji tego parametru o około 1,1-1,5% w okresie 2 lat terapii. Równolegle obserwuje się zmniejszenie stężenia glukozy na czczo o 1,7-2,4 mmol/l (30-44 mg/dl). ¹⁰

Redukcja powikłań makronaczyniowych

Leczenie metforminą prowadzi do zmniejszenia ryzyka powikłań makroangiopatycznych u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą nadwagą. ¹¹

Wyniki badania UKPDS

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dostarczyło mocnych dowodów na długoterminowe korzyści wynikające z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u dorosłych pacjentów z nadwagą, którzy otrzymywali metforminę po niepowodzeniu leczenia wyłącznie dietą, wykazała istotne statystycznie korzyści kliniczne w następujących obszarach: ¹²

• Zmniejszenie ryzyka powikłań cukrzycowych – odnotowano istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia jakichkolwiek powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w porównaniu z połączonymi grupami, w których stosowano monoterapię pochodną sulfonylomocznika i insuliną (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034 ¹³
• Redukcja śmiertelności związanej z cukrzycą – metformina istotnie zmniejszała bezwzględne ryzyko umieralności związanej z cukrzycą: w grupie metforminy odnotowano 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, podczas gdy w grupie leczonej samą dietą – 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,017) ¹⁴
• Obniżenie śmiertelności całkowitej – metformina istotnie zmniejszała bezwzględne ryzyko umieralności ogólnej: 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą – 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z połączonymi grupami stosującymi monoterapię pochodną sulfonylomocznika i insuliną – 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021) ¹⁵
• Zmniejszenie ryzyka zawału serca – metformina istotnie zmniejszała bezwzględne ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą – 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01) ¹⁶

Długoterminowe korzyści kliniczne – 10-letnia obserwacja

Obserwacja uczestników badania UKPDS kontynuowana przez 10 lat po zakończeniu pierwotnego badania wykazała utrzymującą się przewagę wczesnego rozpoczęcia leczenia metforminą. Istotne statystycznie obniżenie ryzyka utrzymywało się w zakresie wszystkich analizowanych punktów końcowych: ¹⁷

Skuteczność terapii skojarzonej

W przypadku stosowania metforminy chlorowodorku jako leczenia drugiego rzutu, w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, nie udowodniono istotnych korzyści w zakresie klinicznych punktów końcowych. ¹⁸

W cukrzycy typu 1 metformina była stosowana w skojarzeniu z insuliną u wybranych pacjentów, jednak nie ustalono jednoznacznie korzyści klinicznych wynikających z takiego połączenia. ¹⁹

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

Kontrolowane badania kliniczne przeprowadzone z udziałem ograniczonej liczby pacjentów w wieku 10-16 lat, trwające 1 rok, wykazały podobny efekt metforminy w zakresie normalizacji stężenia glukozy jak obserwowany u osób dorosłych. Udokumentowano zatem podobny profil farmakodynamiczny leku w tej grupie wiekowej. ²⁰