Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Jest to lek z grupy statyn, stosowany w leczeniu hiperlipidemii oraz w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w formie nieaktywnego laktonu, który po dostaniu się do organizmu ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej postaci beta-hydroksykwasu. Związek ten jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny i kluczowy etap biosyntezy cholesterolu, ograniczający jej szybkość.²

Działanie symwastatyny prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) w surowicy krwi, zarówno w przypadku jego podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. Lipoproteiny LDL powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny, prowadzący do redukcji stężenia LDL-C, polega na dwóch procesach: obniżeniu stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcji receptora LDL. Te dwa efekty prowadzą do zmniejszenia wytwarzania cholesterolu LDL oraz zwiększenia jego katabolizmu. Dodatkowo, leczenie symwastatyną powoduje znaczne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B.³

Symwastatyna wykazuje również korzystny wpływ na profil lipidowy poprzez powodowanie niewielkiego wzrostu stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W rezultacie tych działań obniżeniu ulega stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko lub istniejąca choroba wieńcowa

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub z istniejącą chorobą wieńcową. Jedno z najważniejszych badań – Heart Protection Study (HPS) – oceniało wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od występowania hiperlipidemii. W tym badaniu 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 pacjentów placebo, przez średnio 5 lat.⁵

Na początku badania HPS rozkład stężeń LDL-C u pacjentów był następujący:⁶

• U 6 793 pacjentów (33%) stężenie LDL-C było poniżej 116 mg/dl
• U 5 063 pacjentów (25%) stężenie LDL-C wynosiło między 116 mg/dl a 135 mg/dl
• U 8 680 pacjentów (42%) stężenie LDL-C było powyżej 135 mg/dl

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę spowodowało:⁷

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 12,9% (1 328 przypadków) w porównaniu z 14,7% (1 507 przypadków) w grupie placebo (p = 0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka o 1,2%)
• Zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn innych niż naczyniowe nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie

Ponadto, symwastatyna w porównaniu z placebo przyniosła następujące korzyści:⁸

• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nie prowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) o 30% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie ryzyka udaru z powodu niedokrwienia o 30% (p < 0,0001)

W podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstość występowania owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293).⁹

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich badanych podgrupach, w tym:¹⁰

• U pacjentów bez choroby wieńcowej, ale ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych
• W grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub ponad 70 lat
• U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i bez nadciśnienia
• Szczególnie u pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l

Badanie Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212–309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca otrzymywali leczenie dietetyczne, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce 20–40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 lat.¹¹

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna przyniosła następujące korzyści:¹²

• Zmniejszenie ryzyka zgonu o 30% (absolutne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukcję ryzyka śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (absolutne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz ze zweryfikowanym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń pomiędzy grupami.

Badanie SEARCH

W badaniu skuteczności dodatkowej redukcji cholesterolu i homocysteiny (SEARCH) porównywano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg z dawką 20 mg (średni okres obserwacji 6,7 lat) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVEs) zdefiniowanych jako zgon z powodu choroby wieńcowej, niezakończony zgonem zawał serca, procedury rewaskularyzacji wieńcowej, udar mózgu zakończony lub niezakończony zgonem oraz procedury rewaskularyzacji pozawieńcowej. Badanie objęło 12 064 pacjentów po przebytym zawale serca.¹³

Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania incydentów wieńcowych między grupami przyjmującymi 20 mg symwastatyny (n=1553; 25,7%) a 80 mg symwastatyny (n=1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu LDL-C między grupami w trakcie badania wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/L.¹⁴

Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która dotyczyła około 1,0% pacjentów leczonych 80 mg symwastatyny w porównaniu z 0,02% pacjentów leczonych 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a częstość jej występowania w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1%.¹⁵

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholestrolemią zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%.¹⁶

W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, uzyskano następujące rezultaty:¹⁷

• Mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła 28% dla dawki 40 mg i 33% dla dawki 80 mg (w grupie placebo: 2%)
• Średni wzrost stężenia HDL-C wynosił 13% dla dawki 40 mg i 16% dla dawki 80 mg (w grupie placebo: 3%)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) oceniano w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Do badania włączono 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku).¹⁸

Kryteria włączenia do badania obejmowały:¹⁹

• Wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl
• Wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl

Dawkowanie symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem) w trakcie badania wyglądało następująco:²⁰

• 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg przez kolejne 8 tygodni
• 40 mg przez następny okres

W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Wyniki badania u dzieci i młodzieży

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym.²¹

Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0–334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.²²

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8-tygodniowych) zaobserwowano następujące zmiany parametrów lipidowych:²³

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo: wzrost o 1,1% względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie stężenia Apo B o 32,4% (w grupie placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (w grupie placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (w grupie placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) pozostają nieznane.²⁴

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Ponadto, nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w zakresie obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.²⁵