Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy statyn i występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który po podaniu ulega przemianom metabolicznym w organizmie. Proces hydrolizy do formy aktywnej – beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA (kluczowy enzym w biosyntezie cholesterolu), zachodzi głównie w wątrobie. W osoczu ludzkim hydroliza przebiega znacznie wolniej.¹

Dane farmakokinetyczne pochodzą z badań przeprowadzonych wśród pacjentów dorosłych. Należy zaznaczyć, że nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży.²

Wchłanianie symwastatyny

Symwastatyna jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, jednak ze względu na znaczny wychwyt wątrobowy podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, biodostępność formy aktywnej jest ograniczona. Wychwyt leku w wątrobie jest bezpośrednio zależny od przepływu krwi przez ten narząd. Po doustnym przyjęciu symwastatyny wchłanianie beta-hydroksykwasu (formy aktywnej) do krążenia ogólnego stanowi mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu osiągane jest po upływie 1-2 godzin od momentu podania symwastatyny.³

Istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że spożywanie posiłków nie ma wpływu na stopień wchłaniania symwastatyny, co nie ogranicza elastyczności przyjmowania leku względem posiłków.⁴

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że przy wielokrotnym podawaniu symwastatyny nie dochodzi do kumulacji leku w organizmie.⁵

Dystrybucja w organizmie

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywne metabolity w znacznym stopniu (powyżej 95%) wiążą się z białkami osocza, co ogranicza ich biodostępność, ale jednocześnie przedłuża działanie terapeutyczne. ^{95% wiązane z białkami.”>6}

Transport symwastatyny do komórek wątrobowych odbywa się przy udziale specyficznych białek transportowych OATP1B1, które umożliwiają selektywne dostarczanie leku do miejsca działania.⁷

Metabolizm

Symwastatyna jest substratem dla enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście interakcji lekowych (szczegółowe informacje znajdują się w punktach 4.3 i 4.5 charakterystyki produktu leczniczego).⁸

W osoczu ludzkim można zidentyfikować główne metabolity symwastatyny, do których należą:⁹

• Beta-hydroksykwasy – główne aktywne metabolity o działaniu hamującym reduktazę HMG-CoA
• Cztery inne aktywne metabolity o podobnym działaniu, lecz mniejszej aktywności

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej izotopowo symwastatyny, wydalanie leku i jego metabolitów następuje dwiema głównymi drogami:¹⁰

• Z moczem – około 13% dawki wydala się tą drogą w ciągu 96 godzin od podania
• Z kałem – około 60% dawki wydala się tą drogą w ciągu 96 godzin od podania

Zawartość leku wykryta w kale odpowiada sumie wchłoniętych metabolitów wydalonych z żółcią oraz frakcji leku, która nie uległa wchłonięciu z przewodu pokarmowego.¹¹

Po dożylnym podaniu głównego aktywnego metabolitu – beta-hydroksykwasu, średni okres półtrwania wynosi 1,9 godziny. Z moczem wydala się tylko około 0,3% dawki podanej dożylnie w postaci inhibitorów reduktazy HMG-CoA.¹²

Wpływ polimorfizmu genetycznego

Istotne znaczenie kliniczne ma polimorfizm genu SLCO1B1 kodującego białko transportujące OATP1B1. U nosicieli określonych wariantów tego genu może dochodzić do zmian w farmakokinetyce symwastatyny:^{C mają niższą aktywność białka OATP1B1. Średnie narażenie (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) i 221% u homozygot (CC) w porównaniu do pacjentów, którzy są nosicielami najczęściej występującego genotypu (TT). Obecność allelu C stwierdza się u 18% populacji europejskiej.”>13}

Występowanie allelu C w populacji europejskiej stwierdza się u około 18% osób. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 allel c.521T>C obserwuje się zwiększone narażenie na symwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (rozpadu mięśni prążkowanych) – poważnego działania niepożądanego związanego ze stosowaniem statyn.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Produkt leczniczy Simvastatin Genoptim dostępny jest w trzech dawkach: 10 mg, 20 mg i 40 mg w postaci tabletek powlekanych. Każda z nich zawiera odpowiednią ilość substancji czynnej (symwastatyny) oraz laktozy bezwodnej jako substancji pomocniczej (odpowiednio 74,50 mg, 149 mg i 298 mg).¹⁵