Specjalne ostrzeżenia
Simvastatin Genoptim

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania symwastatyny

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Simvastatin Genoptim, personel medyczny powinien zapoznać się z poniższymi informacjami dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania, aby zapewnić odpowiednie postępowanie terapeutyczne i minimalizację ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹

Miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może powodować miopatię, która objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem mięśni, z towarzyszącym wzrostem aktywności kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy normy. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów.²

Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy zależy od dawki. Na podstawie danych klinicznych, częstość występowania miopatii wynosi około:

• 0,03% dla dawki 20 mg na dobę
• 0,08% dla dawki 40 mg na dobę
• 0,61% dla dawki 80 mg na dobę³

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczeni symwastatyną w dawce 80 mg/dobę, częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę 20 mg/dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia.⁴

Stosowanie wysokich dawek symwastatyny

Dawka symwastatyny 80 mg powinna być stosowana tylko u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli celów leczenia przy pomocy niższych dawek oraz gdy korzyści stosowania przewyższają potencjalne ryzyko.⁵

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania innych leków u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, zaleca się zastosowanie mniejszych dawek symwastatyny lub wybór innej statyny o mniejszym ryzyku interakcji.⁶

Zwiększone ryzyko u pacjentów pochodzenia azjatyckiego

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej otrzymujących symwastatynę 40 mg/dobę, częstość występowania miopatii wynosiła:

• około 0,05% u pacjentów pochodzenia innego niż chińskie (n = 7367)
• około 0,24% u pacjentów pochodzenia chińskiego (n = 5468)⁷

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu symwastatyny pacjentom pochodzenia azjatyckiego oraz stosowanie najniższej koniecznej dawki.⁸

Wpływ białek transportowych na ryzyko miopatii

Osłabienie funkcji białek transportowych OATP (polipeptydy transportujące aniony organiczne) w wątrobie może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny, a tym samym podwyższać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Osłabienie funkcji tych białek może wynikać z jednoczesnego stosowania leków hamujących (np. cyklosporyny) lub występować u nosicieli genotypu SLCO1B1 c.521T>C. ^C.”>9

U pacjentów z genotypem SLCO1B1 c.521T>C (kodującym mniej aktywne białka OATP1B1) ryzyko miopatii jest znacząco zwiększone:

• U homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) ryzyko miopatii przy dawce 80 mg symwastatyny wynosi około 15% w ciągu roku
• U heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) ryzyko wynosi około 1,5%
• U pacjentów z najczęściej występującym genotypem TT ryzyko wynosi około 0,3% ^{C genu SLCO1B1 kodujący mniej aktywne białka OATP1B1 występuje zwiększone narażenie ogólnoustrojowe na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. U pacjentów, u których nie przeprowadzono wcześniej badań genetycznych ryzyko wystąpienia miopatii podczas stosowania wysokiej dawki (80 mg) symwastatyny wynosi około 1%. Na podstawie wyników badania SEARCH (ang. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) ryzyko wystąpienia miopatii w ciągu roku u homozygotycznych nosicieli allelu C (określanej również genotypem CC), którym podawano dawkę 80 mg symwastatyny wynosi 15%, podczas gdy ryzyko u heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) wynosi 1,5%. Ryzyko u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3%.”>10}

Zaleca się rozważenie wykonania badań genetycznych na obecność allelu C przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg. Należy unikać przepisywania wysokich dawek u pacjentów z genotypem CC. Brak allelu C w wyniku badania genetycznego nie wyklucza jednak możliwości wystąpienia miopatii.¹¹

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym symwastatyną. Objawy IMNM to:

• Utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych
• Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami¹²

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Podczas oznaczania aktywności kinazy kreatynowej należy przestrzegać następujących zasad:

• Nie należy oznaczać CK po męczącym wysiłku fizycznym
• Nie należy oznaczać CK, jeśli istnieją inne przyczyny mogące powodować zwiększenie aktywności tego enzymu
• Jeżeli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), badanie należy powtórzyć po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników¹³

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem terapii symwastatyną należy:

• Poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii
• Zalecić natychmiastowe zgłoszenie do lekarza w przypadku występowania niewyjaśnionych bólów mięśni, nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia¹⁴

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia wartości wyjściowej, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• Wiek powyżej 65 lat
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Nieleczona lub oporna na leczenie niedoczynność tarczycy
• Dziedziczne zaburzenia mięśniowe w wywiadzie osobistym lub rodzinnym
• Wcześniejsze działania toksyczne statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu^{65 lat), płeć żeńska, zaburzenia czynności nerek, oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego, pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu.”>15}

W powyższych przypadkach należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka rozpoczęcia leczenia oraz zapewnić odpowiednie monitorowanie pacjenta. Jeśli u pacjenta wcześniej wystąpiły działania niepożądane ze strony mięśni podczas stosowania statyn lub fibratów, leczenie innym lekiem z tej grupy należy rozpoczynać z dużą ostrożnością.¹⁶

Jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁷

Monitorowanie podczas leczenia

Podczas terapii symwastatyną należy monitorować stan pacjenta, zwracając uwagę na następujące zasady:

• Jeśli podczas leczenia wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze, należy oznaczyć aktywność CK
• Należy przerwać stosowanie symwastatyny, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) u pacjenta, który nie był poddany forsownemu wysiłkowi fizycznemu
• Nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy normy, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, należy rozważyć przerwanie leczenia¹⁸
• Jeśli objawy ustąpiły i aktywność CK wróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce pod ścisłą kontrolą¹⁹
• Zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK u pacjentów stosujących duże dawki symwastatyny (80 mg), choć nie ma pewności, że takie postępowanie zapobiegnie miopatii²⁰

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku wystąpienia poważnej choroby wymagającej leczenia internistycznego lub chirurgicznego.²¹

Interakcje lekowe związane z ryzykiem miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z określonymi lekami. Poniżej przedstawiono najważniejsze zasady dotyczące interakcji:

Leki przeciwwskazane podczas stosowania symwastatyny

Jednoczesne stosowanie następujących leków z symwastatyną jest przeciwwskazane:

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty zawierające kobicystat
• Gemfibrozyl
• Cyklosporyna
• Danazol²²

Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny i zastosować inną statynę o mniejszym ryzyku interakcji.²³

Leki wymagające ograniczenia dawki symwastatyny

Podczas jednoczesnego stosowania następujących leków należy ograniczyć dawkę symwastatyny:

1. Amiodaron, amlodypina, werapamil lub diltiazem

• Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg/dobę²⁴

2. Fibraty (z wyjątkiem gemfibrozylu)

• Przy jednoczesnym stosowaniu z fibratami (poza gemfibrozylem, który jest przeciwwskazany) dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg/dobę²⁵
• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, gdyż każdy z tych leków podawany oddzielnie może powodować miopatię²⁶

3. Lomitapid

• U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH) należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg/dobę z lomitapidem²⁷

4. Kwas fusydowy

• Symwastatyna nie może być podawana jednocześnie z kwasem fusydowym ze względu na ryzyko rabdomiolizy²⁸
• U pacjentów wymagających ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego, leczenie statynami należy przerwać na czas terapii kwasem fusydowym²⁹
• Ponowne wprowadzenie statyn możliwe jest 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego³⁰

5. Niacyna (kwas nikotynowy)

• Odnotowano rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę)³¹
• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego, ryzyko miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z niacyną jest szczególnie podwyższone³²

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów przyjmujących symwastatynę obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy). Po odstawieniu leku, aktywność enzymów wątrobowych zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.³³

W związku z ryzykiem hepatotoksyczności zaleca się:

• Wykonanie testów oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz później, gdy jest to wskazane klinicznie³⁴
• U pacjentów stosujących dawkę 80 mg wykonanie dodatkowego testu przed zmianą dawki, po 3 miesiącach od zmiany dawki oraz następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia³⁵
• Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz – w takich przypadkach należy niezwłocznie powtórzyć badania i następnie wykonywać je częściej³⁶
• Jeśli aktywność aminotransferaz zwiększa się do wartości ponad 3-krotnie wyższych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić³⁷

Należy pamiętać, że enzym ALT może pochodzić również z mięśni, dlatego jego zwiększona aktywność wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.³⁸

Po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby, zarówno zakończone zgonem, jak i niezakończone zgonem. Jeśli podczas leczenia wystąpi poważne uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać terapię. Jeżeli nie zostanie znaleziona inna przyczyna, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia symwastatyną.³⁹

Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.⁴⁰

Cukrzyca

Istnieją dane sugerujące, że statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą leczenia cukrzycy. Jednak korzyści związane ze zmniejszeniem ryzyka chorób naczyniowych przewyższają ryzyko hiperglikemii i nie powinno to być powodem do przerwania leczenia statynami.⁴¹

Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.^{30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani zarówno klinicznie jak i biochemicznie zgodnie z narodowymi wytycznymi.”>42}

Śródmiąższowa choroba płuc

Odnotowano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie w trakcie długotrwałej terapii. Objawy tego schorzenia mogą obejmować:

• Duszność
• Suchy kaszel
• Pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka)⁴³

Jeśli podejrzewa się rozwój śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie statynami.⁴⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniach klinicznych obejmujących:

• Chłopców w II fazie dojrzewania i powyżej (skala Tannera)
• Dziewczęta co najmniej rok po pierwszej miesiączce⁴⁵

Profil działań niepożądanych w tej grupie wiekowej był podobny do profilu u pacjentów otrzymujących placebo. Nie badano wpływu leku na wzrost, dojrzewanie płciowe ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji.⁴⁶

Dziewczętom należy udzielić informacji o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas terapii symwastatyną.⁴⁷

Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania leku przez okres dłuższy niż 48 tygodni u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Długotrwały wpływ symwastatyny na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.<sup data-drug="Simvastatin Genoptim" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów w wieku 48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.”>48

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania symwastatyny u dzieci poniżej 10 roku życia, dzieci przed okresem dojrzewania oraz dziewcząt przed pierwszą miesiączką.⁴⁹

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy Simvastatin Genoptim zawiera laktozę bezwodną w następujących ilościach:

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁰