Właściwości farmakodynamiczne

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Sildenafil Bluefish, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Lek charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szeregiem właściwości farmakodynamicznych, które warunkują jego skuteczność kliniczną.¹

Mechanizm działania

Syldenafil jest doustnym preparatem terapeutycznym przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji. Jego działanie polega na przywracaniu zaburzonego mechanizmu erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w odpowiedzi na naturalne pobudzenie seksualne.²

Fizjologiczny mechanizm erekcji prącia opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwolniony tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Ten proces biochemiczny wywołuje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia i wywołanie erekcji.³

Syldenafil działa jako silny, selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Hamując aktywność PDE5, syldenafil powoduje wzrost poziomu cGMP w ciałach jamistych w trakcie pobudzenia seksualnego, co prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich i poprawy erekcji. Należy podkreślić, że lek działa wyłącznie obwodowo i nie wywiera bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacząco wzmacnia rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę.⁴

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro udowodniły wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5, uczestniczącego w mechanizmie erekcji. Lek wykazuje następującą selektywność w stosunku do innych izoenzymów fosfodiesterazy:⁵

• 10-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)⁶
• 80-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1 przy stosowaniu maksymalnych zalecanych dawek⁷
• Ponad 700-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁸
• Ponad 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływającej na kurczliwość mięśnia sercowego)⁹

Ocena czasowa działania

Przeprowadzono dwa badania kliniczne mające na celu ocenę przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne:¹⁰

• W badaniu z wykorzystaniem metody pletyzmografii prącia (RigiScan) u pacjentów będących na czczo średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) po przyjęciu syldenafilu wynosił 25 minut, z zakresem od 12 do 37 minut¹¹
• W drugim badaniu przeprowadzonym metodą RigiScan wykazano, że syldenafil nawet po 4-5 godzinach od podania nadal mógł wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne¹²

Wpływ na układ krążenia

Syldenafil wywiera niewielki i przejściowy wpływ na ciśnienie tętnicze krwi, który w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Działanie to przejawia się następująco:¹³

• Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (mierzonego w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosi 8,4 mm Hg¹⁴
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosi 5,5 mm Hg¹⁵
• Zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi wiąże się z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych¹⁶
• Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG¹⁷

Wpływ na pacjentów z chorobą wieńcową

Przeprowadzono badanie oceniające wpływ pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) z ponad 70% zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej. Wykazano, że:¹⁹

W innym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym oceniono 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną chorobą niedokrwienną serca, którzy stale przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Wyniki tego badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej między pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.²²

Wpływ na percepcję wzrokową

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że syldenafil wywiera pewien wpływ na percepcję wzrokową:²³

• U niektórych osób, godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg leku, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100 stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania barw (niebieskiego/zielonego), które ustępowało po 2 godzinach od przyjęcia produktu²⁴
• Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania barw jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce²⁵
• Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia²⁶

W niewielkim badaniu klinicznym (9 pacjentów) kontrolowanym placebo u pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki żółtej, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne, takie jak: ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło.²⁷

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Charakterystyka populacji badanej

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Uczestniczyły w nich zróżnicowane grupy pacjentów, w tym:²⁹

• Pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)³⁰
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)³¹
• Pacjenci z cukrzycą (20,3%)³²
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (5,8%)³³
• Pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)³⁴
• Pacjenci po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)³⁵
• Pacjenci z depresją (5,2%)³⁶
• Pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)³⁷
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)³⁸

Z badań klinicznych wykluczone były lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów:³⁹

• Pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy⁴⁰
• Pacjenci po radioterapii⁴¹
• Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby⁴²
• Pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego⁴³

Wyniki badań skuteczności

W badaniach, w których zastosowano stałą dawkę leku, zaobserwowano wyraźną zależność skuteczności od dawki. Poprawę erekcji stwierdzono u 62% pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg, 74% pacjentów przyjmujących dawkę 50 mg oraz 82% pacjentów przyjmujących dawkę 100 mg, w porównaniu do 25% pacjentów, u których zastosowano placebo.⁴⁴

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania leczenia syldenafilem była niewielka i podobna do obserwowanej w grupie placebo, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa leku.⁴⁵

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Podczas wszystkich badań klinicznych odnotowano zróżnicowaną skuteczność syldenafilu w zależności od etiologii zaburzeń erekcji i współistniejących chorób:⁴⁶

• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu psychogennym – poprawa u 84%⁴⁷
• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o przyczynie mieszanej – poprawa u 77%⁴⁸
• Pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu organicznym – poprawa u 68%⁴⁹
• Osoby w wieku podeszłym – poprawa u 67%⁵⁰
• Pacjenci z cukrzycą – poprawa u 59%⁵¹
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca – poprawa u 69%⁵²
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym – poprawa u 68%⁵³
• Pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP) – poprawa u 61%⁵⁴
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii – poprawa u 43%⁵⁵
• Pacjenci po urazie rdzenia kręgowego – poprawa u 83%⁵⁶
• Pacjenci z depresją – poprawa u 75%⁵⁷

W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza trwałość efektu terapeutycznego oraz brak rozwoju tolerancji na lek.⁵⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań syldenafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Produkt Sildenafil Bluefish nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.⁵⁹