Właściwości farmakodynamiczne
Seretide Dysk 100 (100 mcg + 50 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Seretide Dysk należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych (kod ATC: R 03 AK 06). W skład produktu wchodzą dwie substancje aktywne: salmeterol i flutykazonu propionian, które charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania, co zapewnia kompleksowe podejście do leczenia astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Dzięki tej właściwości salmeterol wywołuje rozszerzenie oskrzeli utrzymujące się przez co najmniej 12 godzin, co stanowi istotną przewagę nad krótko działającymi β2-agonistami stosowanymi w standardowych dawkach.²

Flutykazonu propionian

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efektem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Co istotne, wywołuje on mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Jednym z kluczowych badań oceniających skuteczność Seretide Dysk w astmie było 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), przeprowadzone z udziałem 3416 dorosłych i nastolatków chorujących na przewlekłą astmę oskrzelową. Badanie porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Seretide Dysk z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu). Celem badania było również ustalenie, czy cele terapeutyczne w leczeniu astmy są osiągalne.⁴

Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek (ang. stepped-up) co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli lub największej dopuszczalnej dawki leku. Badanie wykazało, że:

• Kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących Seretide Dysk w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym
• Kontrola choroby została osiągnięta przy stosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu
• Dobra kontrola astmy została osiągnięta szybciej w grupie Seretide Dysk

Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni w przypadku Seretide Dysk w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wziewny kortykosteroid. W przypadku pacjentów niestosujących wcześniej steroidów, czas do uzyskania tygodniowej dobrej kontroli astmy wyniósł 16 dni dla Seretide Dysk i 23 dni dla monoterapii kortykosteroidem.⁵

Poniższa tabela przedstawia zestawione wyniki badania GOAL, ukazujące odsetek pacjentów, którzy uzyskali dobrą kontrolę (WC – Well Controlled) lub pełną kontrolę (TC – Totally Controlled) astmy w ciągu 12 miesięcy:

WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian⁶

Dobra kontrola astmy (WC) definiowana była jako: 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów, stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.⁷

Pełna kontrola astmy (TC) oznaczała: brak objawów, brak stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.⁸

Wyniki badania GOAL sugerują, że Seretide Dysk 50 mikrogramów + 100 mikrogramów stosowany dwa razy na dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest istotnym celem terapeutycznym.⁹

Bezpieczeństwo stosowania podwójnej dawki

Przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane badanie z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą, oceniające bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu Seretide Dysk dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki przez 14 dni powodowało:

• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty:
  • drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0 w grupie standardowej
  • kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 (< 1%) w grupie standardowej
  • skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 (< 1%) w grupie standardowej
• Podobną częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów:
  • grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 (8%) w grupie standardowej
  • chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 (2%) w grupie standardowej

Zaobserwowany nieznaczny wzrost zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty powinien być brany pod uwagę przy rozważaniu podwojenia dawki produktu Seretide Dysk u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.<sup data-drug="Seretide Dysk 100" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu Seretide Dysk dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu Seretide Dysk (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem -agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [10

Badania kliniczne w POChP

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem oceniającym wpływ Seretide Dysk w dawce 500 mikrogramów + 50 mikrogramów (podawanego 2 razy na dobę) na całkowitą śmiertelność pacjentów chorych na POChP. Badanie miało charakter podwójnie zaślepionej próby i obejmowało porównanie z salmeterolem (50 mikrogramów 2 razy na dobę), flutykazonu propionianem (500 mikrogramów 2 razy na dobę) oraz placebo.¹¹

Do badania włączono pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią POChP (początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej). W trakcie badania dozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo.¹²

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania TORCH było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat stosowania produktu Seretide Dysk w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych produktem Seretide zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednakże nie osiągnęła ona wartości istotnej statystycznie (p≤0,05).¹³

Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił 6% w grupie otrzymującej placebo, 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol, 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian oraz 4,7% w grupie otrzymującej Seretide.¹⁴

Istotne wyniki badania TORCH w zakresie skuteczności:

• Seretide Dysk istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku (średnia liczba 0,85) w porównaniu do:
  • salmeterolu (0,97) – zmniejszenie o 12% (95% przedział ufności (PU): 5% do 19%, p=0,002)
  • flutykazonu propionianu (0,93) – zmniejszenie o 9% (95% PU: 1% do 16%, p=0,024)
  • placebo (1,13) – zmniejszenie o 25% (95% PU: 19% do 31%, p<0,001)
• Salmeterol zmniejszał częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• Flutykazonu propionian zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo

<sup data-drug="Seretide Dysk 100" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Seretide istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do salmeterolu, flutykazonu propionianu i placebo (średnia liczba w grupie otrzymującej Seretide 0,85 w porównaniu do 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol, 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i 1,13 w grupie otrzymującej placebo). Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo, o 12% w porównaniu do salmeterolu (95% PU: 5% do 19%, p=0,002) i o 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu (95% PU: 1% do 16%, p=0,024). Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p15

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem Seretide wynosiła:

• -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo
• -2,2 jednostek (p<0,001) w porównaniu do salmeterolu
• -1,2 jednostki (p=0,017) w porównaniu do flutykazonu propionianu

Warto podkreślić, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki uważane jest za istotne klinicznie.<sup data-drug="Seretide Dysk 100" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem Seretide wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p16

Ryzyko zapalenia płuc w POChP

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło:

• 12,3% w przypadku placebo
• 13,3% w przypadku salmeterolu
• 18,3% w przypadku flutykazonu propionianu
• 19,6% w przypadku Seretide

Hazard względny dla produktu leczniczego Seretide wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono jednak zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów, które zostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, była następująca: placebo – 7, salmeterol – 9, flutykazonu propionian – 13, Seretide – 8.<sup data-drug="Seretide Dysk 100" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%, w przypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku Seretide 19,6%. Hazard względny dla produktu leczniczego Seretide wynosił 1,64 95% PU: 1,33 do 2,01, p17

Nie stwierdzono również znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości: 5,1% w przypadku placebo, 5,1% w przypadku salmeterolu, 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu i 6,3% w przypadku produktu leczniczego Seretide (hazard względny dla Seretide w porównaniu do placebo 1,22, 95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248).¹⁸

Dodatkowe badania kliniczne kontrolowane placebo, trwające 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanie produktu leczniczego Seretide 500 mikrogramów + 50 mikrogramów poprawiło czynność płuc, zmniejszyło uczucie duszności i zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadów duszności.¹⁹

Dodatkowe badania w POChP

Badania SCO40043 i SCO100250 były randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi badaniami porównującymi wpływ Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę i salmeterolu w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę na liczbę umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu roku u pacjentów chorych na POChP z FEV1 < 50% wartości należnej i zaostrzeniami w wywiadzie.<sup data-drug="Seretide Dysk 100" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badania SCO40043 i SCO100250 były randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi, następującymi po sobie badaniami w układzie grup równoległych, porównującymi wpływ Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę (dawka niezarejestrowana w leczeniu POChP na terenie Unii Europejskiej) i salmeterolu w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę na liczbę umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu roku u pacjentów chorych na POChP z FEV120

Wyniki obydwu badań wykazały, że leczenie produktem Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów związane było ze znacząco mniejszą liczbą umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu roku, w porównaniu do leczenia samym salmeterolem:

• SCO40043: 1,06 vs 1,53 zaostrzenia na pacjenta na rok (stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001)
• SCO100250: 1,10 vs 1,59 zaostrzenia na pacjenta na rok (stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001)

<sup data-drug="Seretide Dysk 100" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki obydwu badań wykazały, że leczenie produktem Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów związane było ze znacząco mniejszą liczbą umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu roku, w porównaniu do leczenia salmeterolem (SCO40043: odpowiednio 1,06 i 1,53/pacjenta/rok, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 to 0,83, p<0,001; SCO100250: odpowiednio 1,10 and 1,59/pacjenta/rok, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 to 0,83, p21

Profil działań niepożądanych był podobny w obu grupach, z wyjątkiem zwiększonej częstości występowania zakażeń dolnych dróg oddechowych oraz typowych miejscowych objawów niepożądanych (kandydoza i dysfonia) w grupie leczonej produktem Seretide. Zdarzenia związane z zakażeniami dolnych dróg oddechowych były stwierdzane u 55 (7%) pacjentów leczonych Seretide i u 25 (3%) pacjentów leczonych salmeterolem. Ta zwiększona częstość jest porównywalna do częstości obserwowanej przy stosowaniu produktu Seretide w dawce 50 mikrogramów + 500 mikrogramów dwa razy na dobę w badaniu TORCH.²²

Badanie SMART – bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w astmie

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (SMART) było 28-tygodniowym badaniem przeprowadzonym w USA, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w porównaniu do placebo jako terapii dodanej do standardowego leczenia u osób dorosłych i młodzieży. Badanie wykazało, że mimo braku znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym (łączna liczba zgonów związanych z układem oddechowym oraz stany zagrożenia życia), odnotowano znaczące zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13 176 pacjentów) w porównaniu do placebo (3 zgony na 13 179 pacjentów).²³

Warto zauważyć, że badanie nie zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych, a jedynie 47% pacjentów zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przed badaniem.²⁴

Porównanie salmeterolu z flutykazonu propionianem vs monoterapia flutykazonu propionianem

Przeprowadzono dwa wieloośrodkowe badania trwające 26 tygodni, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem z flutykazonu propionianem w monoterapii:

• Badanie AUSTRI – u dorosłych i młodzieży
• Badanie VESTRI – u dzieci w wieku 4 do 11 lat

Do obu badań włączono pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, których w przeszłości hospitalizowano z powodu astmy lub u których występowały zaostrzenia astmy w poprzednim roku.²⁵

Podstawowym celem badań było ustalenie, czy dodanie długo działającego beta-adrenolityka (LABA) do wziewnego kortykosteroidu (leczenie salmeterolem-FP) było nie gorsze niż stosowanie samego wziewnego kortykosteroidu (FP) w odniesieniu do ryzyka wystąpienia ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja, intubacja i zgon).²⁶

Drugim celem badań była ocena, czy leczenie salmeterol-FP było lepsze od leczenia samym FP w odniesieniu do ciężkiego zaostrzenia astmy (definiowanego jako pogorszenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacji, lub wizyty w ambulatoryjnym oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych).²⁷

W badaniu AUSTRI wzięło udział 11 679 pacjentów, a w badaniu VESTRI – 6 208 pacjentów. W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, potwierdzając, że stosowanie salmeterol-FP było nie gorsze niż stosowanie FP („non-inferiority”).²⁸

^a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.
^b jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.²⁹

W obu badaniach oceniano również drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności – skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy przy stosowaniu salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem w porównaniu do monoterapii flutykazonu propionianem. Jednak tylko w badaniu AUSTRI osiągnął on istotność statystyczną:³⁰

Badania u dzieci i młodzieży

W badaniu SAM101667, u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, zastosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem okazało się równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu. Badanie to nie miało jednak na celu zbadania ich wpływu na częstość występowania zaostrzeń.³¹

W randomizowanym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 4 lat do 11 lat (n = 428), porównywano:

• salmeterol z flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (50 mikrogramów + 100 mikrogramów, jedna inhalacja dwa razy na dobę)
• salmeterol w skojarzeniu z flutykazonu propionianem (25 mikrogramów + 50 mikrogramów) w inhalatorze aerozolowym (MDI), dwie inhalacje dwa razy dobę

W czasie 12-tygodniowego okresu leczenia zaobserwowano poprawę w obu grupach. Skorygowana średnia zmiana od wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu 1 do 12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISKUS i 38,6 l/min w grupie MDI. W obu grupach zaobserwowano również poprawę w zakresie konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dni i nocy wolnych od objawów.³²

Bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży

Przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii w celu oceny ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (MCMs – major congenital malformations) po wziewnej ekspozycji na flutykazonu propionian w monoterapii lub salmeterol-FP w pierwszym trymestrze, w porównaniu do wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu. W badaniu nie stosowano porównania do placebo.³³

W kohorcie astmy 5 362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze zdiagnozowano 131 MCMs. Wśród 1 612 (30%) ciąż narażonych na FP lub salmeterol-FP, u 42 zdiagnozowano MCMs. Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs przez 1 rok wynosił:

• 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP
• 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) dla kobiet z ciężką astmą narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP

Nie stwierdzono różnic w ryzyku MCMs po narażeniu w pierwszym trymestrze na FP w monoterapii w porównaniu do salmeterolu-FP. Bezwzględne ryzyko MCM dla całego przekroju ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na FP, co jest porównywalne z wynikami badań 15 840 ciąż, w czasie których nie stosowano leczenia jak w astmie, w General Practice Research Database (2,8 zdarzeń MCM na 100 ciąż).³⁴