Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07), stosowanych w celu obniżenia stężenia lipidów w osoczu. Charakteryzuje się selektywnym i kompetycyjnym działaniem hamującym względem reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu odpowiedzialnego za konwersję 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa głównie w wątrobie, która stanowi narząd docelowy dla leków hipolipemizujących. Mechanizm działania opiera się na zwiększeniu ilości receptorów dla lipoprotein niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów, co usprawnia wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL. Dodatkowo, lek hamuje syntezę lipoprotein bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL w organizmie.²

Efekty farmakodynamiczne

Zastosowanie rozuwastatyny prowadzi do istotnych zmian w profilu lipidowym pacjentów, obejmujących:

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• Obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Redukcję stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Obniżenie poziomu lipoproteiny ApoB
• Zmniejszenie stężenia frakcji nie-HDL-C, VLDL-C oraz VLDL-TG
• Podwyższenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Dodatkowo, rozuwastatyna korzystnie wpływa na wskaźniki określające ryzyko sercowo-naczyniowe, zmniejszając stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³

Odpowiedź na leczenie zależna od dawki

Skuteczność rozuwastatyny w modyfikacji parametrów lipidowych jest zależna od zastosowanej dawki, co przedstawiono w poniższej tabeli:

Dynamika odpowiedzi klinicznej na leczenie rozuwastatyną jest szybka – efekt terapeutyczny pojawia się już w pierwszym tygodniu stosowania, 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni, a pełna odpowiedź na leczenie jest osiągana zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się w trakcie kontynuacji terapii.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii pierwotnej

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność w leczeniu dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, współistniejącą lub nie z hipertriglicerydemią, niezależnie od takich czynników jak rasa, płeć, wiek czy obecność chorób współistniejących, w tym cukrzycy czy rodzinnej hipercholesterolemii.⁵

Wyniki badań klinicznych fazy III potwierdzają wysoką skuteczność rozuwastatyny w terapii pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (gdzie średnie początkowe stężenie LDL-C wynosiło około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów stosujących rozuwastatynę w dawce 10 mg osiągnęło rekomendowany cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (6

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W przypadku rodzinnej heterozygotycznej hipercholesterolemii, w dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów, stosowanie rozuwastatyny w dawkach od 20 mg do 80 mg (z wymuszonym zwiększaniem dawki) wykazało znaczący wpływ na parametry lipidowe. Po zwiększeniu dawki do 40 mg dziennie (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny według zaleceń EAS (stężenie LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 7

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, stosowanie rozuwastatyny w dawkach od 20 mg do 40 mg doprowadziło do średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 22% w całej populacji badanej.⁸

Terapia skojarzona

Z ograniczonej liczby badań klinicznych wynika, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność redukcji stężenia triglicerydów, natomiast terapia skojarzona z niacyną potęguje efekt zwiększania stężenia HDL-C.⁹

Badanie METEOR – wpływ na progresję miażdżycy

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), obejmującym 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (ryzyko w skali Framingham <10% na 10 lat), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (ocenianą na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych – CIMT), stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg raz na dobę przez 2 lata istotnie hamowało progresję maksymalnej CIMT w porównaniu do placebo.

Wartość wskaźnika progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej wynosiła -0,0145 mm/rok dla rozuwastatyny w porównaniu do placebo [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano progresję o +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)].<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mml/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych [ang. Carotid Intima Media Thickness – CIMT]) do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p10

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Populacja badana w METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹¹

Badanie JUPITER – prewencja pierwotna

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym u 17 802 osób (mężczyzn ≥50 lat i kobiet ≥60 lat). Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a średni czas obserwacji wynosił 2 lata.¹²

W grupie leczonej rozuwastatyną stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p20%, łącznie 1558 osób) wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu do placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat, choć całkowita śmiertelność pozostała bez zmian (p=0,193).<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p13

Podobne wyniki uzyskano w podgrupie wysokiego ryzyka według skali SCORE (≥5% po ekstrapolacji dla uczestników >65 lat), obejmującej 9302 osoby. W tej grupie zaobserwowano istotną redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym (p=0,0003) przy bezwzględnym zmniejszeniu ryzyka wynoszącym 5,1 na 1000 pacjento-lat, bez wpływu na całkowitą śmiertelność (p=0,076).¹⁴

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% vs 0,02%)
• Wysypka (0,02% vs 0,03%)

Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością większą lub porównywalną do placebo, były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% rozuwastatyna vs 8,6% placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% vs 7,2%)
• Ból pleców (7,6% vs 6,9%)
• Ból mięśni (7,6% vs 6,6%)

Profil bezpieczeństwa rozuwastatyny w badaniu JUPITER potwierdził akceptowalną tolerancję leku, nawet w dawce 20 mg stosowanej u pacjentów bez wcześniejszych wskazań do terapii statyną.¹⁵

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną badano w dwuetapowym badaniu klinicznym. Pierwsza faza objęła 12-tygodniowe podwójnie zaślepione, randomizowane, wieloośrodkowe badanie kontrolowane placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt w wieku 10-17 lat, II-V faza rozwoju płciowego wg skali Tannera), po którym nastąpiła 40-tygodniowa, otwarta faza ze stopniowym zwiększaniem dawki (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt).¹⁶

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a według skali Tannera w fazie II było 17%, w fazie III – 18%, w fazie IV – 40%, a w fazie V – 25% uczestników. W fazie zaślepionej rozuwastatyna istotnie zmniejszała stężenie cholesterolu LDL w zależności od dawki:

• Dawka 5 mg – zmniejszenie o 38,3%
• Dawka 10 mg – zmniejszenie o 44,6%
• Dawka 20 mg – zmniejszenie o 50,0%

W porównaniu do placebo, gdzie obserwowano zmniejszenie jedynie o 0,7%.¹⁷

Po zakończeniu 40-tygodniowej otwartej fazy badania, w której dawkę rozuwastatyny zwiększano stopniowo do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.¹⁸

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, indeks BMI czy dojrzałość płciową, co potwierdza bezpieczeństwo długotrwałego stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁹

W kolejnym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z wymuszonym zwiększaniem dawki, przeprowadzonym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, faza rozwojowa <II-V wg skali Tannera), wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Dawkę można było zwiększać maksymalnie do 10 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) oraz do 20 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134).<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 20

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych (obliczone metodą najmniejszych kwadratów) wynosiło 43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych uzyskano następujące wyniki:

• Wiek 6 do <10 lat: zmniejszenie o 43% (z 234 mg/dl do 124 mg/dl)
• Wiek 10 do <14 lat: zmniejszenie o 45% (z 234 mg/dl do 124 mg/dl)
• Wiek 14 do <18 lat: zmniejszenie o 35% (z 241 mg/dl do 153 mg/dl)

Stosowanie rozuwastatyny we wszystkich badanych dawkach (5 mg, 10 mg i 20 mg) prowadziło również do istotnych statystycznie zmian w stosunku do wartości wyjściowych dla drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoprotein: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB i ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 21

Podobnie jak w poprzednim badaniu, po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa.²²

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania. Objęło ono 14 pacjentów w wieku 6-17 lat, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo. Badanie składało się z:

1. 4-tygodniowej fazy wprowadzenia diety, podczas której stosowano rozuwastatynę w dawce 10 mg
2. Fazy krzyżowej (cross-over), obejmującej 6-tygodniowe okresy leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg i placebo
3. 12-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci przyjmujący ezetymib lub poddawani aferezie kontynuowali te terapie przez cały okres badania.²³

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) w porównaniu z placebo. Wykazano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:

• Cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL-C (o 22,9%, p=0,003)
• ApoB (o 17,1%, p=0,024)

Zaobserwowano także redukcję stężenia triglicerydów oraz wskaźników LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1.²⁴

Efekt terapeutyczny utrzymywał się przy kontynuacji leczenia – zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które następowało po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (o 8,0%), cholesterolu całkowitego (o 6,7%) i nie-HDL-C (o 7,4%) po 6 tygodniach leczenia.²⁵

W rozszerzonym, otwartym badaniu obejmującym 9 spośród tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.²⁶

W innym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 dzieci i młodzieży (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 21,0%, cholesterolu całkowitego o 19,2% oraz cholesterolu nie-HDL o 21,0% w stosunku do wartości wyjściowych. Wyniki te były spójne z rezultatami wcześniejszego badania w tej populacji.²⁷

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.²⁸