Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA stosowanym w leczeniu zaburzeń lipidowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem kluczowych procesów, jakim podlega substancja czynna w organizmie.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach od przyjęcia. Charakteryzuje się stosunkowo niską bezwzględną biodostępnością, która wynosi około 20%.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce tworzenia cholesterolu oraz usuwania LDL-C (lipoprotein o niskiej gęstości). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Lek w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami – w około 90%.³

Metabolizm

Rozuwastatyna metabolizowana jest w niewielkim stopniu, tylko około 10% leku podlega procesom biotransformacji. W badaniach metabolizmu przeprowadzonych in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna charakteryzuje się małym powinowactwem do enzymów układu cytochromu P450.⁴

Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, natomiast w mniejszym stopniu w procesie tym uczestniczą również izoenzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są pochodne N-demetylowane i laktonowe. Metabolity N-demetylowane wykazują aktywność biologiczną na poziomie około 50% aktywności związku macierzystego, podczas gdy metabolity w postaci laktonów uważa się za klinicznie nieaktywne. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA.⁵

Eliminacja

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem – około 90% leku jest wydalane tą drogą w postaci niezmienionej (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie ulega wydłużeniu wraz ze zwiększaniem dawki leku. Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%).⁷

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pośrednictwem specyficznego białka transportującego OATP-C (transportera polipeptydów transportujących aniony organiczne). Jest to kluczowy element w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁸

Liniowość lub nieliniowość kinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki, co świadczy o liniowej kinetyce leku. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co wskazuje na brak kumulacji leku w organizmie.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

U dorosłych pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny od wieku i płci.¹⁰

Ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.¹¹

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice międzyrasowe w ekspozycji na rozuwastatynę:

• U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu oraz Korei) obserwowano około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z pacjentami rasy białej¹²
• U Hindusów stwierdzono około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax¹³
• Badania farmakokinetyczne u populacji pacjentów rasy białej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Stopień upośledzenia funkcji nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny:

• U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono wpływu na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu¹⁵
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) obserwowano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 16
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia ich nasilenia:

• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ocenionymi na 7 punktów lub mniej w skali Child-Pugh nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę¹⁸
• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ocenionymi na 8 i 9 punktów w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh¹⁹
• Brak danych dotyczących stosowania rozuwastatyny u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh²⁰

Polimorfizm genetyczny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, w organizmie jest związane z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi genów kodujących te białka – SLCO1B1 (OATP1B1) oraz/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.²¹

Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż w codziennej praktyce klinicznej nie wykonuje się typowania genetycznego pod kątem tych polimorfizmów, u pacjentów, u których stwierdzono występowanie tych wariantów genetycznych zaleca się stosowanie mniejszej dawki rozuwastatyny.²²

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów). Wyniki tych badań wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych.²³

Ponadto, w badaniach prowadzonych przez okres 2 lat wykazano, że ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu.²⁴