Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy

Rywastygmina, substancja czynna produktu leczniczego Ristidic, podawana w postaci kapsułek twardych, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące poszczególnych etapów losów leku w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie rywastygminy

Rywastygmina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane już po około 1 godzinie od przyjęcia leku. Jedną z istotnych właściwości farmakokinetycznych rywastygminy jest zwiększenie biodostępności około 1,5-krotnie większe niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki, co jest spowodowane oddziaływaniem substancji na jej enzym docelowy. Bezwzględna biodostępność leku po podaniu dawki 3 mg wynosi około 36%±13%.²

Należy zwrócić uwagę na wpływ pokarmu na farmakokinetykę rywastygminy. Podanie leku z pokarmem powoduje:

• Opóźnienie wchłaniania o 90 minut (wydłużenie tmax)
• Zmniejszenie wartości Cmax
• Zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) o około 30%

Te zmiany parametrów farmakokinetycznych mogą mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu optymalnego schematu dawkowania.³

Dystrybucja rywastygminy

Po wchłonięciu, rywastygmina wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu – około 40%. Istotną właściwością farmakokinetyczną tej substancji jest zdolność do łatwego przenikania przez barierę krew-mózg, co ma kluczowe znaczenie dla jej działania terapeutycznego w chorobie Alzheimera. Pozorna objętość dystrybucji rywastygminy wynosi 1,8-2,7 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek.⁴

Metabolizm rywastygminy

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, czego wyrazem jest stosunkowo krótki okres półtrwania w osoczu wynoszący około 1 godziny. Główną drogą biotransformacji jest hydroliza przy udziale cholinoesterazy, prowadząca do powstania dekarbamylowanego metabolitu. Metabolit ten wykazuje jedynie niewielką aktywność hamującą wobec acetylocholinoesterazy (poniżej 10% aktywności związku macierzystego), co potwierdzono w badaniach in vitro.<sup data-drug="Ristidic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie na drodze hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (5

Badania in vitro oraz badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają marginalną rolę w metabolizowaniu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy leku jest zależny od dawki – po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg wynosił około 130 l/h, natomiast zmniejszał się do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.⁶

Wydalanie rywastygminy

Niezmieniona rywastygmina nie jest wykrywana w moczu, co wskazuje na jej całkowitą biotransformację przed wydaleniem. Główną drogą eliminacji jest wydalanie metabolitów przez nerki. Po podaniu rywastygminy znakowanej izotopem ¹⁴C, wydalanie z moczem przebiega szybko i jest niemal całkowite (ponad 90% w ciągu 24 godzin). Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki.^{90%). Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki.”>7}

Istotną informacją kliniczną jest brak kumulacji zarówno rywastygminy, jak i jej dekarbamylowanego metabolitu u pacjentów z chorobą Alzheimera, co sugeruje skuteczne mechanizmy eliminacji leku, nawet przy wielokrotnym podawaniu.⁸

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała interesującą interakcję z nikotyną – używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Obserwację tę potwierdzono w grupie 75 osób palących w porównaniu do 549 osób niepalących.⁹

Farmakokinetyka rywastygminy w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Prowadzone badania wykazały, że biodostępność rywastygminy u osób w podeszłym wieku jest większa niż u młodszych zdrowych ochotników. Jest to istotna informacja kliniczna, biorąc pod uwagę, że choroba Alzheimera występuje głównie w populacji geriatrycznej. Należy jednak podkreślić, że badania przeprowadzone u pacjentów z chorobą Alzheimera w szerokim zakresie wieku (od 50 do 92 lat) nie wykazały związanych z wiekiem zmian biodostępności leku, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie na podstawie wieku pacjenta.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych rywastygminy:

• Stężenie maksymalne (Cmax) rywastygminy jest o około 60% większe niż u zdrowych ochotników
• Wartość AUC rywastygminy jest ponad dwukrotnie większa niż u osób z prawidłową funkcją wątroby

Te zmiany mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych i powinny być brane pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z hepatopatią.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają zróżnicowany wpływ na farmakokinetykę rywastygminy, w zależności od stopnia ich nasilenia:

Interesujący jest fakt, że o ile umiarkowane upośledzenie czynności nerek znacząco wpływa na parametry farmakokinetyczne rywastygminy, o tyle ciężkie upośledzenie nie powoduje dalszych zmian w wartościach Cmax i AUC. Zjawisko to może wynikać z kompensacyjnych mechanizmów eliminacji leku, które uaktywniają się przy znacznym upośledzeniu funkcji nerek.¹²