Właściwości farmakodynamiczne leku Pinexet – charakterystyka ogólna

Kwetiapina, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Pinexet, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, a dokładniej pochodnych diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05AH04). Jest klasyfikowana jako atypowy lek przeciwpsychotyczny ze względu na swój specyficzny profil farmakodynamiczny, który różni ją od klasycznych neuroleptyków¹.

Mechanizm działania

Mechanizm działania kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, obejmuje oddziaływanie na liczne receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Charakteryzuje się on złożonym profilem wiązania z różnymi typami receptorów, co wyjaśnia jej szerokie spektrum działania terapeutycznego².

Kwetiapina i norkwetiapina wykazują szczególne powinowactwo do:

• Receptorów serotoninergicznych (5HT2) w mózgu³
• Receptorów dopaminergicznych (D1 i D2)⁴
• Receptorów histaminergicznych, do których wykazują duże powinowactwo⁵
• Receptorów α1-adrenergicznych (duże powinowactwo)⁶
• Receptorów α2-adrenergicznych (umiarkowane powinowactwo)⁷

Istotne jest, że kwetiapina nie wykazuje zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych⁸. Co więcej, kwetiapina wykazuje niewielkie powinowactwo lub całkowity brak powinowactwa do receptorów muskarynowych, podczas gdy norkwetiapina charakteryzuje się umiarkowanym do dużego powinowactwa do różnych receptorów muskarynowych, co tłumaczy jej działanie przeciwcholinergiczne⁹.

Kluczowym mechanizmem, który różni kwetiapinę od klasycznych leków przeciwpsychotycznych, jest bardziej wybiórcze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 niż na receptory D2, co odpowiada za jej działanie przeciwpsychotyczne przy jednoczesnej małej częstości pozapiramidowych działań niepożądanych¹⁰.

Działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny może być związane z hamowaniem przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowym działaniem agonistycznym na receptory 5HT1A¹¹.

Aktywność w badaniach przedklinicznych

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających potencjalne działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu unikania¹². Ponadto hamuje działanie agonistów dopaminy, co potwierdzają testy behawioralne i elektrofizjologiczne¹³. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2¹⁴.

Badania przedkliniczne dotyczące ryzyka wywołania objawów pozapiramidowych potwierdzają, że kwetiapina, w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, ma właściwości atypowe¹⁵. Podczas długotrwałego stosowania kwetiapina:

• Nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2¹⁶
• Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2¹⁷
• Wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego¹⁸

W badaniach na małpach rodzaju Cebus, zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u zwierząt uwrażliwionych na działanie neuroleptyków poprzez wcześniejsze podawanie haloperydolu¹⁹.

Skuteczność kliniczna kwetiapiny w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. W trzech badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennych dawek kwetiapiny nie wykazano różnicy między kwetiapiną a placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych²⁰.

Podobne wyniki przyniosło badanie kontrolowane placebo oceniające zastosowanie stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę²¹.

Należy zaznaczyć, że długookresowa skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu schizofrenii nie była badana w zaślepionych badaniach klinicznych²². Niemniej jednak, w badaniach otwartych u pacjentów ze schizofrenią kwetiapina wykazywała skuteczność w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskano początkową poprawę kliniczną, co sugeruje skuteczność leczenia długotrwałego²³.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Epizody maniakalne

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych została potwierdzona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych, w których oceniano dawki do 800 mg²⁴. W dwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch w terapii skojarzonej z solami litu lub sodu walproinianem. W żadnym z tych badań nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych²⁵.

W dwóch badaniach dotyczących monoterapii kwetiapiną w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazano większą skuteczność kwetiapiny niż placebo w redukcji objawów maniakalnych zarówno po 3, jak i po 12 tygodniach leczenia²⁶.

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w połączeniu z sodu walproinianem lub solami litu w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez okres 3 oraz 6 tygodni są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów²⁷. Dane z badań klinicznych wykazały efekt addycyjny po 3 tygodniach leczenia skojarzonego, jednak drugie badanie nie potwierdziło takiego efektu po 6 tygodniach²⁸.

Uśredniona dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła 600 mg na dobę, a u około 85% pacjentów mieściła się w zakresie 400 do 800 mg na dobę²⁹.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu versus placebo oraz kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z ostrym stanem maniakalnym, różnica średniej poprawy w skali YMRS pomiędzy grupą przyjmujących dodatkowo sole litu a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wyniosła 2,8 punktu³⁰. Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź określono jako 50% poprawę YMRS względem wartości wyjściowej), wyniósł 79% w grupie soli litu i 68% w grupie placebo (różnica 11%)³¹.

Epizody depresyjne w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

W czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych, przeprowadzonych u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I i II, stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg było znamiennie skuteczniejsze niż placebo³². Skuteczność oceniano według średniej poprawy w skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) oraz odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych³³.

Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg oraz 600 mg³⁴.

W przedłużonej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczniejsze w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych³⁵.

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych oceniano w kilku badaniach:

• W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom, oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego)³⁶. Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych w połączeniu z solami litu lub walproinianem³⁷.
• W długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi I typu³⁸. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej solami litu³⁹.

Istotna obserwacja z tego badania dotyczy pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną – zmiana terapii z kwetiapiny na lit nie prowadziła do wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju w porównaniu z dalszym leczeniem kwetiapiną⁴⁰.

Dawkowanie potwierdzone klinicznie

W badaniach klinicznych wykazano, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, gdy jest podawana dwa razy na dobę, chociaż jej okres półtrwania wynosi około 7 godzin⁴¹. Skuteczność dawkowania dwa razy na dobę potwierdzają dane z badań z użyciem emisyjnej tomografii komputerowej (PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymywały się do 12 godzin po podaniu kwetiapiny⁴².

Należy zauważyć, że nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa dawek większych niż 800 mg na dobę⁴³.

Bezpieczeństwo kliniczne kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny pod kątem objawów pozapiramidowych różni się w zależności od leczonego zaburzenia:

• W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych: 11,2% w przypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo)⁴⁴.
• W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z dużą depresją (MDD) oraz pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, większy odsetek objawów pozapiramidowych obserwowano u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo⁴⁵.
• W badaniach u pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie placebo⁴⁶.
• W badaniach dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu oraz 3,2% w przypadku placebo⁴⁷.

W 6-tygodniowym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu versus placebo oraz kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z objawami ostrej manii, terapia skojarzona prowadziła do występowania większej liczby zdarzeń niepożądanych (63% versus 48% w grupie przyjmujących kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z placebo)⁴⁸.

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych, które stwierdzano u 16,8% pacjentów w grupie z terapią dodaną solami litu a u 6,6% w grupie przyjmujących dodatkowo placebo⁴⁹. Większość przypadków stanowiło drżenie, występujące u 15,6% pacjentów w grupie soli litu a u 4,9% pacjentów w grupie placebo⁵⁰. Częstość występowania senności była również większa w grupie leczonych kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z solami litu (12,7%) w porównaniu z grupą leczonych kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z placebo (5,5%)⁵¹.

Przyrost masy ciała

Badania kliniczne wykazały wpływ kwetiapiny na przyrost masy ciała:

• W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (3-8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek (50-800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki 50 mg do 1,4 kg dla dawki 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów leczonych placebo⁵².
• Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wyniósł od 5,3% dla dawki 50 mg do 15,5% dla dawki 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawek 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% w przypadku pacjentów leczonych placebo⁵³.
• W badaniu oceniającym skojarzenie z solami litu, zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec okresu leczenia wystąpiło u większego odsetka pacjentów leczonych solami litu (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (4,7%)⁵⁴.
• W dłuższych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom, u pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego wzrosło do 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym⁵⁵. Dla pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego wynosiło 0,89 kg w porównaniu z wartością wyjściową dla okresu leczenia otwartego⁵⁶.

Bezpieczeństwo u osób w podeszłym wieku

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych w przeliczeniu na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo⁵⁷.

Wpływ na parametry hematologiczne

We wszystkich krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5×10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo⁵⁸. Częstość występowania zmniejszenia liczby neutrofilów do wartości z przedziału >0,5 do <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u pacjentów otrzymujących placebo⁵⁹.

W szerszej analizie obejmującej wszystkie badania kliniczne (kontrolowane placebo, otwarte, z porównaniem względem innego produktu) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia u pacjentów leczonych kwetiapiną przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5×10⁹/l wynosiła 2,9% a <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21%⁶⁰.

Wpływ na funkcję tarczycy

Z leczeniem kwetiapiną związane było występowanie zależnego od dawki zmniejszenia stężeń hormonów tarczycy. Częstość tego zmniejszenia wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny versus 2,7% w przypadku placebo⁶¹. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych zmniejszeń stężeń zarówno T3 lub T4 oraz TSH w badaniach była mała, a obserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy⁶².

Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się ich w toku leczenia długoterminowego⁶³. W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem efektu działania produktu na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia⁶⁴.

Zaćma i zmętnienie soczewki

W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę kataraktogennego wpływu kwetiapiny (w dawkach 200-800 mg na dobę) versus rysperydon (w dawkach 2-8 mg) u pacjentów z zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był większy u pacjentów przyjmujących kwetiapinę (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%) w odniesieniu do pacjentów z okresem ekspozycji na lek wynoszącym co najmniej 21 miesięcy⁶⁵.

Stosowanie kwetiapiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych badane były w 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku od 10-17 lat)⁶⁶. Około 45% pacjentów miało dodatkowo rozpoznanie ADHD⁶⁷.

Przeprowadzono również 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat)⁶⁸. W obu badaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem odpowiedzi na stosowanie kwetiapiny⁶⁹.

Stosowanie kwetiapiny rozpoczęto od dawki 50 mg na dobę, w 2. dniu zwiększono do 100 mg na dobę, a następnie dawkę zwiększano o 100 mg dziennie do dawki docelowej (zaburzenia maniakalne: 400-600 mg na dobę; schizofrenia: 400-800 mg na dobę), podawanej w 2 lub 3 dawkach podzielonych⁷⁰.

Wyniki badań w zaburzeniach maniakalnych wykazały, że:

• Różnica zmiany średniej wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) względem wartości wyjściowej łącznej punktacji w skali YMRS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę⁷¹.
• Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 600 mg na dobę i 37% w grupie kontrolowanej placebo⁷².

W badaniu dotyczącym schizofrenii:

• Różnica zmiany średniej wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) względem wartości wyjściowej łącznej punktacji w skali PANSS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę⁷³.
• Ani niskie (400 mg na dobę) ani wysokie (800 mg na dobę) dawki kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź, zdefiniowaną jako ≥30% redukcję łącznej punktacji w skali PANSS względem wartości wyjściowych⁷⁴.

W trzecim badaniu klinicznym z zastosowaniem monoterapii z kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skuteczność leczenia nie została wykazana⁷⁵.

Brak jest danych dotyczących utrzymania efektu leczenia lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej⁷⁶.

Bezpieczeństwo kliniczne w populacji pediatrycznej

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny u pacjentów pediatrycznych, częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie przyjmujących leczenie aktywne w porównaniu do placebo wynosiła:

• 12,9% vs. 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii⁷⁷
• 3,6% vs. 1,1% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych⁷⁸
• 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych⁷⁹

Przyrost masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej odnotowano u:

• 17% vs. 2,5% w grupie przyjmujących lek aktywny vs. placebo w badaniach dotyczących schizofrenii oraz manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych⁸⁰
• 13,7% vs. 6,8% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych⁸¹

Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie leczonych lekiem aktywnym versus placebo wynosiła:

• 1,4% vs. 1,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii⁸²
• 1,0% vs. 0% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych⁸³
• 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych⁸⁴

Dodatkowo, podczas przedłużonej fazy obserwacji kontrolnej po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych zaobserwowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów, przy czym jeden z tych pacjentów w czasie zaistnienia zdarzenia przyjmował kwetiapinę⁸⁵.

Bezpieczeństwo stosowania długoterminowego u dzieci i młodzieży

26-tygodniowe otwarte przedłużenie badań (n=380 pacjentów), w którym kwetiapina była dawkowana w sposób elastyczny w zakresie dawek 400-800 mg na dobę, dostarczyło dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa⁸⁶. W trakcie tego badania zaobserwowano:

• Zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży⁸⁷
• Zwiększenie łaknienia u dzieci i młodzieży, występujące częściej niż u pacjentów dorosłych⁸⁸
• Objawy pozapiramidowe występujące częściej niż u pacjentów dorosłych⁸⁹
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, występujące częściej niż u pacjentów dorosłych⁹⁰

W odniesieniu do przyrostu masy ciała, po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie, jako miarę klinicznie istotnej zmiany przyjęto zwiększenie wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów, którzy byli leczeni kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni⁹¹.