Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pantoprazolu

Badania przedkliniczne pantoprazolu dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Konwencjonalne badania dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka¹.

Badania rakotwórczości

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano występowanie nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo u tych zwierząt stwierdzono występowanie brodawczaków komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku². Mechanizm prowadzący do powstawania rakowiaków żołądka przez podstawione benzimidazole (do których należy pantoprazol) został dokładnie zbadany. Badania wykazały, że jest to reakcja wtórna do znacznie zwiększonych stężeń gastryny w surowicy, występujących u szczurów podczas długotrwałego podawania pantoprazolu w dużych dawkach³.

W dwuletnich badaniach na gryzoniach zaobserwowano zwiększoną liczbę przypadków guzów wątroby u szczurów oraz samic myszy. Zjawisko to wytłumaczono jako zależne od dużej szybkości metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt⁴.

U szczurów, którym podawano pantoprazol w najwyższej dawce (200 mg/kg), zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych tarczycy. Występowanie tych nowotworów jest związane ze zmianami rozkładu tyroksyny w wątrobie szczurów wywołanymi przez pantoprazol. Ze względu na małe dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, nie oczekuje się żadnych działań niepożądanych ze strony gruczołu tarczowego⁵.

Badania wpływu na rozwój i reprodukcję

W badaniu wpływu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, które miało na celu ocenę rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa⁶. Objawy te obejmowały:

• Zwiększoną śmiertelność
• Niższą średnią masę ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Efekty te wystąpiły przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi⁷. Warto podkreślić, że pod koniec fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do odwracalności po upłynięciu okresu rekonwalescencji bez podawania leku⁸.

Zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie w przypadku młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), które szacunkowo odpowiadają wiekiem niemowlętom w wieku do 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży nie jest znane⁹. Wcześniejsze badanie u szczurów w okresie okołoporodowym, z podawaniem nieznacznie mniejszych dawek, nie wykazało żadnych działań niepożądanych po podaniu dawki 3 mg/kg mc. w porównaniu do niskiej dawki 5 mg/kg mc. zastosowanej w późniejszym badaniu¹⁰.

Wpływ na płodność i przenikanie przez łożysko

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani działania teratogennego¹¹. Przeprowadzono również badania u szczurów dotyczące przenikania leku przez barierę łożyskową, które wykazały zwiększone przenikanie leku przez łożysko w zaawansowanej ciąży. W wyniku tego stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem¹².

Podsumowanie danych z badań przedklinicznych