Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oxynador 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Analizując dostępne dane przedkliniczne dotyczące kombinacji oksykodonu chlorowodorku i naloksonu chlorowodorku, należy zaznaczyć, że dla tej specyficznej kombinacji substancji czynnych brak jest kompleksowych danych z badań nad toksycznym wpływem na rozrodczość. Dostępne informacje opierają się na badaniach poszczególnych substancji czynnych, które zostały dokładnie przebadane pod kątem bezpieczeństwa w modelach zwierzęcych.¹

Wpływ na rozrodczość – oksykodon

Przeprowadzone badania przedkliniczne nad oksykodonem jako pojedynczym związkiem dostarczyły istotnych informacji na temat jego potencjalnego wpływu na rozrodczość. Badania te wykazały, że oksykodon nie wpływa negatywnie na płodność oraz wczesny rozwój zarodkowy u szczurów obu płci przy dawkach nieprzekraczających 8 mg/kg masy ciała. Co istotne, nie zaobserwowano również indukcji wad rozwojowych u szczurów w dawkach do 8 mg/kg masy ciała oraz u królików przy dawkach sięgających 125 mg/kg masy ciała.²

Warto jednak podkreślić, że podczas szczegółowej analizy statystycznej poszczególnych płodów króliczych, zaobserwowano zależne od dawki różnice w rozwoju, w tym zwiększoną częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego oraz dodatkowej pary żeber. Jednakże, przy ocenie statystycznej całych miotów stwierdzono jedynie zwiększoną częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego, i to wyłącznie w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg masy ciała – dawkę wywołującą istotne objawy toksyczne u ciężarnych samic.³

W badaniach nad rozwojem przed- i pourodzeniowym u szczurów wykazano, że przy dawce 6 mg/kg masy ciała na dobę występowało zmniejszenie masy ciała u pokolenia F1 w porównaniu z grupą kontrolną. Zaobserwowano również zmniejszenie masy ciała ciężarnych samic oraz zmniejszoną ilość przyjmowanego przez nie pokarmu. NOAEL (najwyższa dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych) ustalono na poziomie 2 mg/kg masy ciała. Istotne jest, że nie odnotowano wpływu na parametry fizyczne, odruchowe i czuciowe rozwoju, a także na zachowanie i wskaźniki rozrodczości.⁴

Wpływ na rozrodczość – nalokson

Standardowe badania nad toksycznym wpływem naloksonu na rozrodczość po jego doustnym podaniu w dużych dawkach nie wykazały działania teratogennego ani toksycznego na zarodek czy płód. Nie zaobserwowano również zaburzeń w rozwoju przed- i pourodzeniowym. Należy jednak zauważyć, że nalokson w dużych dawkach (800 mg/kg masy ciała na dobę) powodował zwiększoną śmiertelność wśród noworodków szczurzych we wczesnym okresie pourodzeniowym. Efekt ten występował jednak przy dawkach wykazujących silne działanie toksyczne u ciężarnych samic, objawiające się m.in. zmniejszeniem masy ciała i występowaniem drgawek. Co istotne, u tych noworodków szczurzych, które przeżyły, nie zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju ani zaburzeń zachowania.⁵

Badania nad rakotwórczością

Dla kombinacji oksykodonu i naloksonu nie przeprowadzono długoterminowych badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym. Rakotwórczość oksykodonu została oceniona w dwuletnim badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley. Wyniki wskazują, że oksykodon podawany drogą doustną w dawkach do 6 mg/kg masy ciała na dobę nie zwiększał częstości występowania nowotworów u samców i samic szczurów. Warto zaznaczyć, że dawki te były ograniczone przez związane z opioidami efekty farmakologiczne oksykodonu.⁶

W przypadku naloksonu przeprowadzono dwa niezależne badania nad rakotwórczością:

• 24-miesięczne badanie u szczurów po podaniu doustnym dawek do 100 mg/kg masy ciała na dobę
• 6-miesięczne badanie u myszy szczepu Tg-rasH2 po podaniu dawek do 200 mg/kg masy ciała na dobę

Wyniki obu badań jednoznacznie wskazują, że nalokson w badanych warunkach nie wykazuje działania rakotwórczego.⁷

Potencjał mutagenny

Zarówno oksykodon, jak i nalokson, badane osobno w warunkach in vitro, wykazywały potencjał klastogenny (zdolność do wywoływania uszkodzeń chromosomów). Jednakże w badaniach in vivo nie zaobserwowano podobnego działania, nawet przy zastosowaniu dawek toksycznych. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że ryzyko działania mutagennego produktu leczniczego Oxynador u ludzi w dawkach terapeutycznych jest uznawane za bardzo niskie i może zostać praktycznie wykluczone.⁸

Podsumowanie danych przedklinicznych o bezpieczeństwie

Całościowa ocena dostępnych danych przedklinicznych dotyczących oksykodonu i naloksonu wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa. Chociaż substancje te, badane osobno, wykazują pewne działania niepożądane w wysokich dawkach, szczególnie w testach toksyczności reprodukcyjnej, to w dawkach terapeutycznych nie stwierdzono istotnych zagrożeń dla pacjentów. Brak działania rakotwórczego oraz brak potwierdzenia działania mutagennego w warunkach in vivo dodatkowo potwierdzają bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Oxynador w zalecanych dawkach terapeutycznych.⁹