Właściwości farmakokinetyczne – Oxynador 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne
Oxynador 20 mg + 10 mg

Produkt leczniczy Oxynador zawiera oksykodon chlorowodorek oraz nalokson chlorowodorek, których farmakokinetyka wykazuje istotne różnice. Oksykodon charakteryzuje się wysoką biodostępnością doustną do 87%, umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza (~45%) oraz przenikaniem przez barierę łożyskową i do mleka matki. Metabolizm oksykodonu zachodzi głównie w jelicie i wątrobie z udziałem enzymów cytochromu P450, a metabolity mają niewielki wpływ na efekt farmakodynamiczny. Eliminacja odbywa się zarówno drogą nerkową, jak i wątrobowo-żółciową. Nalokson natomiast ma bardzo niską biodostępność doustną (<3%), co umożliwia jego działanie głównie miejscowe w przewodzie pokarmowym, blokując receptory opioidowe i zapobiegając zaparciom bez osłabiania działania przeciwbólowego oksykodonu. Nalokson przenika przez łożysko, ale jego obecność w mleku ludzkim nie jest jednoznacznie potwierdzona. Po podaniu pozajelitowym nalokson wykazuje okres półtrwania około 1 godziny, a jego metabolity są wydalane z moczem.

Pobierz ChPL PDF Oxynador – Tabletki o przedłużonym uwalnianiu – 20 mg + 10 mg

Wskazania

silny ból

Substancja czynna

Kategoria leku

Wprowadzenie do farmakokinetyki leku

Właściwości farmakokinetyczne produktu Oxynador są determinowane przez zawarte w nim dwie substancje czynne: oksykodonu chlorowodorek oraz naloksonu chlorowodorek. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników oraz ich wzajemnych interakcji, mających wpływ na efektywność terapeutyczną produktu leczniczego.¹

Farmakokinetyka oksykodonu

Wchłanianie oksykodonu

Oksykodon po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością całkowitą, sięgającą do 87%. Oznacza to, że znacząca część podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego i może wywierać działanie terapeutyczne.²

Dystrybucja oksykodonu

Po wchłonięciu oksykodon ulega równomiernej dystrybucji w organizmie. Około 45% substancji wiąże się z białkami osocza, co oznacza, że znaczna część leku pozostaje w postaci wolnej i może oddziaływać na receptory opioidowe. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest również to, że oksykodon przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka ludzkiego, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.³

Metabolizm oksykodonu

Proces biotransformacji oksykodonu zachodzi w jelicie i wątrobie. Głównymi metabolitami są noroksykodon, oksymorfon oraz różne koniugaty glukuronidu. W metabolizmie uczestniczą enzymy układu cytochromu P450. Interesującym zjawiskiem jest wpływ chinidyny na zmniejszenie powstawania oksymorfonu u ludzi, jednak bez istotnego wpływu na farmakodynamikę oksykodonu. Metabolity oksykodonu mają niewielki udział w całkowitym efekcie farmakodynamicznym substancji.⁴

Eliminacja oksykodonu

Oksykodon i jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z kałem, co wskazuje na udział zarówno dróg nerkowych, jak i wątrobowo-żółciowych w procesie eliminacji leku z organizmu.⁵

Farmakokinetyka naloksonu

Wchłanianie naloksonu

W przeciwieństwie do oksykodonu, biodostępność ogólnoustrojowa naloksonu po podaniu doustnym jest bardzo mała – poniżej 3%. Ta niska biodostępność jest kluczowa dla działania produktu Oxynador, ponieważ pozwala naloksonowi działać głównie miejscowo w przewodzie pokarmowym, blokując receptory opioidowe w jelitach i zapobiegając zaparciom wywołanym przez oksykodon, przy minimalnym wpływie na działanie przeciwbólowe oksykodonu w ośrodkowym układzie nerwowym.⁶

Dystrybucja naloksonu

Nalokson, podobnie jak oksykodon, przenika przez łożysko. Nie jest jednak jednoznacznie potwierdzone, czy substancja przenika do mleka ludzkiego, co stanowi istotną informację kliniczną przy rozważaniu stosowania produktu Oxynador u kobiet karmiących piersią.⁷

Metabolizm i eliminacja naloksonu

Po podaniu pozajelitowym okres półtrwania naloksonu w osoczu wynosi około jednej godziny. Długość działania zależy od zastosowanej dawki i drogi podania – podanie domięśniowe zapewnia dłuższe działanie niż podanie dożylne. Głównym miejscem metabolizmu naloksonu jest wątroba, gdzie powstają jego główne metabolity: glukuronid naloksonu, 6β-naloksol i jego glukuronid. Metabolity są następnie wydalane z moczem.⁸

Farmakokinetyka produktu złożonego

Zależności farmakokinetyka/farmakodynamika

Charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu pochodzącego z produktu leczniczego Oxynador jest równoważna z charakterystyką tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorek podawanych jednocześnie z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi naloksonu chlorowodorek. Oznacza to, że postać złożona nie zmienia właściwości farmakokinetycznych poszczególnych składników. Wszystkie dawki produktu leczniczego Oxynador (10 mg + 5 mg, 20 mg + 10 mg, 40 mg + 20 mg) mogą być stosowane wymiennie przy zachowaniu odpowiedniego przelicznika dawki.⁹

Po podaniu doustnym maksymalnej dawki produktu leczniczego Oxynador osobom zdrowym stężenie naloksonu w osoczu jest tak małe, że analiza farmakokinetyczna jest niewykonalna. Do analizy farmakokinetycznej wykorzystuje się nalokson-3-glukuronid jako znacznik zastępczy, ponieważ jego stężenie w osoczu jest wystarczające do wykonania pomiarów.¹⁰

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Badania wykazały, że przyjmowanie produktu Oxynador po śniadaniu z wysoką zawartością tłuszczów zwiększa biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) średnio odpowiednio o 16% i 30%, w porównaniu do podania leku na czczo. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, dlatego produkt leczniczy Oxynador może być przyjmowany niezależnie od posiłków.¹¹

Interakcje lekowe

Badania in vitro metabolizmu wykazały, że występowanie istotnych klinicznie interakcji produktu leczniczego Oxynador jest mało prawdopodobne, co stanowi korzystny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu leku u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze.¹²

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych w porównaniu z osobami młodymi:

Substancja	Parametr	Zmiana u osób w podeszłym wieku
Oksykodon	AUCτ	↑ do 118% (90% C.I.: 103, 135)
	Cmax	↑ do 114% (90% C.I.: 102, 127)
	Cmin	↑ do 128% (90% C.I.: 107, 152)
Nalokson	AUCτ	↑ do 182% (90% C.I.: 123, 270)
	Cmax	↑ do 173% (90% C.I.: 107, 280)
	Cmin	↑ do 317% (90% C.I.: 142, 708)
Nalokson-3-glukuronid	AUCτ	↑ do 128% (90% C.I.: 113, 147)
	Cmax	↑ do 127% (90% C.I.: 112, 144)
	Cmin	↑ do 125% (90% C.I.: 105, 148)

Powyższe dane wskazują na istotny wzrost ekspozycji na obie substancje czynne i metabolit naloksonu u osób w podeszłym wieku, co może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne oksykodonu i naloksonu, a stopień tych zmian jest zależny od nasilenia zaburzeń wątroby:

Oksykodon u pacjentów z zaburzeniami wątroby

AUCINF: wzrost o 143% przy łagodnych, 319% przy umiarkowanych i 310% przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby
Cmax: wzrost o 120% przy łagodnych, 201% przy umiarkowanych i 191% przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby
t1/2Z: wzrost o 108% przy łagodnych, 176% przy umiarkowanych i 183% przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby¹⁴

Nalokson u pacjentów z zaburzeniami wątroby

AUCt: wzrost o 411% przy łagodnych, 11518% przy umiarkowanych i 10666% przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby
Cmax: wzrost o 193% przy łagodnych, 5292% przy umiarkowanych i 5252% przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby¹⁵

Z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych, t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została więc oparta na wartościach AUCt.

Nalokson-3-glukuronid u pacjentów z zaburzeniami wątroby

AUCINF: wzrost o 157% przy łagodnych, 128% przy umiarkowanych i 125% przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby
Cmax: wzrost o 141% przy łagodnych, 118% przy umiarkowanych zaburzeniach, spadek do 98% przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby
t1/2Z: wzrost o 117% przy łagodnych, spadek do 77% przy umiarkowanych i 94% przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby¹⁶

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek również istotnie wpływają na parametry farmakokinetyczne obu substancji czynnych:

Oksykodon u pacjentów z zaburzeniami nerek

AUCINF: wzrost o 153% przy łagodnych, 166% przy umiarkowanych i 224% przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek
Cmax: wzrost o 110% przy łagodnych, 135% przy umiarkowanych i 167% przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek
t1/2Z: wzrost o 149% przy łagodnych, 123% przy umiarkowanych i 142% przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek¹⁷

Nalokson u pacjentów z zaburzeniami nerek

AUCt: wzrost o 2850% przy łagodnych, 3910% przy umiarkowanych i 7612% przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek
Cmax: wzrost o 1076% przy łagodnych, 858% przy umiarkowanych i 1675% przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek¹⁸

Z powodu niewystarczającej ilości danych, t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została oparta na wartościach AUCt. Należy zauważyć, że na wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili osoczowych naloksonu u zdrowych osób.

Nalokson-3-glukuronid u pacjentów z zaburzeniami nerek

AUCINF: wzrost o 220% przy łagodnych, 370% przy umiarkowanych i 525% przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek
Cmax: wzrost o 148% przy łagodnych, 202% przy umiarkowanych i 239% przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek
t1/2Z: brak istotnych zmian pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek a osobami zdrowymi¹⁹

Potencjalne nadużycia i mechanizmy ochronne

Produkt leczniczy Oxynador zaprojektowano tak, aby zminimalizować ryzyko nadużywania. Tabletki posiadają właściwości przedłużonego uwalniania, które zostają zaburzone w przypadku ich połamania, żucia lub kruszenia. Takie manipulacje prowadzą do szybkiego uwalniania substancji czynnych, co jednak nie prowadzi do osiągnięcia zamierzonych efektów przy próbie nadużycia ze względu na obecność naloksonu. Nalokson charakteryzuje się małą szybkością eliminacji po podaniu donosowym, co dodatkowo zmniejsza potencjał nadużywania produktu. Badania na szczurach uzależnionych od oksykodonu wykazały, że dożylne podanie mieszaniny oksykodonu chlorowodorku i naloksonu chlorowodorku w stosunku 2:1 powodowało wystąpienie objawów odstawienia, co potwierdza skuteczny mechanizm ochronny przed nadużywaniem produktu.²⁰

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.