Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oxis Turbuhaler

Formoterol, substancja czynna zawarta w leku Oxis Turbuhaler (9 mikrogramów/dawkę), została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jej profilu bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności, potencjału genotoksycznego oraz wpływu na rozrodczość u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

W przeprowadzonych badaniach toksyczności na szczurach i psach zaobserwowano, że działania niepożądane formoterolu dotyczyły przede wszystkim układu sercowo-naczyniowego. Jest to zgodne z przewidywanym profilem farmakologicznym substancji należącej do grupy β2-mimetyków. Główne objawy toksyczności obejmowały:²

• Przekrwienie narządów wewnętrznych – efekt rozszerzenia naczyń krwionośnych pod wpływem stymulacji receptorów β2-adrenergicznych
• Tachykardię – przyspieszenie akcji serca będące fizjologiczną odpowiedzią na działanie β2-mimetyków
• Zaburzenia rytmu serca – arytmie wynikające z nadmiernej stymulacji β-adrenergicznej
• Zmiany strukturalne w mięśniu sercowym – obserwowane przy długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki

Należy podkreślić, że obserwowane efekty są charakterystyczne dla całej klasy agonistów receptorów β2-adrenergicznych i występują jedynie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Ocena potencjału genotoksycznego formoterolu przeprowadzona została w kompleksowych badaniach zarówno in vitro (na izolowanych komórkach), jak i in vivo (na organizmach żywych). W żadnym z przeprowadzonych testów nie zaobserwowano działania genotoksycznego formoterolu, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁴

W długoterminowych badaniach nad potencjałem rakotwórczym u gryzoni stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości występowania łagodnych mięśniaków macicy u szczurów i myszy poddanych długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki formoterolu. Jest to jednak efekt charakterystyczny dla całej grupy β-mimetyków i występuje specyficznie u gryzoni, co wskazuje na ograniczoną istotność tych obserwacji dla ludzi.⁵

Interpretacja danych przedklinicznych

Całość zgromadzonych danych przedklinicznych wskazuje, że formoterol fumaranu dwuwodny zastosowany w dawkach terapeutycznych cechuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Obserwowane w badaniach przedklinicznych działania niepożądane występowały głównie przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji dla klinicznego stosowania leku Oxis Turbuhaler.⁶

Efekty sercowo-naczyniowe obserwowane w badaniach przedklinicznych są spójne ze znanym mechanizmem działania β2-mimetyków i zostały już dobrze scharakteryzowane dla tej grupy leków. Zwiększenie częstości występowania łagodnych mięśniaków macicy u gryzoni jest specyficznym zjawiskiem dla tej grupy zwierząt i ma ograniczone znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.⁷