Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom, należąc do podgrupy antagonistów receptora serotoninowego (5HT3). Według klasyfikacji ATC substancja ta oznaczona jest kodem A04AA01.¹

Mechanizm działania

Ondansetron charakteryzuje się jako silny, wybiórczy antagonista receptora 5-hydroksytryptaminy 3 (5HT3). Pomimo intensywnych badań, dokładny mechanizm działania ondansetronu w hamowaniu nudności i wymiotów nie został w pełni poznany.²

Mechanizm działania przeciwwymiotnego ondansetronu opiera się na następujących procesach fizjologicznych:

• Środki chemioterapeutyczne i radioterapia powodują uwalnianie serotoniny (5HT) w jelicie cienkim, co inicjuje odruch wymiotny poprzez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5HT3. Ondansetron blokuje ten proces, hamując inicjację odruchu wymiotnego.³
• Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może również prowadzić do uwalniania serotoniny w area postrema (struktura zlokalizowana na dnie IV komory mózgu), co może wywoływać wymioty poprzez pobudzenie ośrodkowe.⁴

W konsekwencji, działanie przeciwwymiotne ondansetronu w kontekście chemioterapii i radioterapii wynika prawdopodobnie z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5HT3 zlokalizowane zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym.⁵

W przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, mechanizm działania ondansetronu nie został jednoznacznie określony, ale przypuszcza się, że może być podobny do mechanizmu obserwowanego w przypadku nudności i wymiotów wywoływanych przez środki cytotoksyczne.⁶

Ważnym aspektem farmakodynamiki ondansetronu jest fakt, że nie wpływa on na stężenie prolaktyny w osoczu.⁷ Należy również zaznaczyć, że rola ondansetronu w leczeniu wymiotów wywoływanych przez opioidy nie została jednoznacznie określona.⁸

Wpływ na odcinek QTc

Przeprowadzono szczegółowe badania dotyczące wpływu ondansetronu na odstęp QTc w zapisie elektrokardiograficznym. W randomizowanym badaniu krzyżowym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę, oceniono 58 zdrowych mężczyzn i kobiet. Uczestnikom podawano ondansetron we wlewie dożylnym przez 15 minut w dawkach 8 mg lub 32 mg.⁹

Wyniki badania wykazały, że:

• Przy dawce 32 mg maksymalna średnia różnica QTcF (z górną granicą 90% przedziału ufności) w porównaniu do placebo po skorygowaniu punktu wyjściowego wynosiła 19,6 (21,5) ms.¹⁰
• Przy dawce 8 mg maksymalna średnia różnica QTcF (z górną granicą 90% przedziału ufności) w porównaniu do placebo po skorygowaniu punktu wyjściowego wynosiła 5,8 (7,8) ms.¹¹

Co istotne, w badaniu nie uzyskano wyników pomiaru QTcF przekraczających 480 ms, a wydłużenie QTcF nie przekraczało 60 ms. Dodatkowo nie zaobserwowano istotnych zmian w pomiarach odstępu PR lub QRS w zapisie EKG.¹²

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Nudności i wymioty indukowane chemioterapią

Skuteczność ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów związanych z chemioterapią przeciwnowotworową u populacji pediatrycznej została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Jedno z kluczowych badań (S3AB3006) było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, które objęło 415 pacjentów w wieku od 1 roku do 18 lat.¹³

W dniu podania chemioterapii pacjenci otrzymywali jedną z dwóch schematów dawkowania:

• Grupa 1: ondansetron 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Grupa 2: ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymywały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 3 dni. W dniu chemioterapii, kiedy wystąpiły najcięższe działania niepożądane, wymioty zostały całkowicie powstrzymane u 49% pacjentów w grupie 1 (5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) oraz u 41% pacjentów w grupie 2 (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Nie zaobserwowano istotnych różnic w ogólnej częstości występowania ani charakterze zdarzeń niepożądanych między obiema grupami.¹⁴

Kolejne randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo (S3AB4003) objęło 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat. Wykazało ono całkowite powstrzymanie wymiotów w najgorszym dniu chemioterapii:

• U 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² pc. w skojarzeniu z 2-4 mg deksametazonu doustnie
• U 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci doustnego płynu w dawce 8 mg w połączeniu z 2-4 mg deksametazonu doustnie w dni chemioterapii

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymywały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 2 dni. Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości występowania ani charakterze zdarzeń niepożądanych między grupami terapeutycznymi.¹⁵

Skuteczność u młodszych dzieci

Przeprowadzono również badania skuteczności ondansetronu u młodszych dzieci. W otwartym, nieporównawczym badaniu z jednym ramieniem (S3A40320) oceniono skuteczność leku u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy. Wszystkie dzieci otrzymały trzy dawki ondansetronu po 0,15 mg/kg mc. dożylnie – pierwszą dawkę podano 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a kolejne po czterech i ośmiu godzinach od podania pierwszej dawki. W tym badaniu całkowite powstrzymanie wymiotów osiągnięto u 56% pacjentów.¹⁶

W innym otwartym, nieporównawczym badaniu z jednym ramieniem (S3A239) oceniono skuteczność schematu składającego się z jednej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc. dożylnie, po której podawano dwie dawki doustne. Dzieci w wieku poniżej 12 lat otrzymywały dawkę 4 mg, natomiast dzieci w wieku ≥12 lat otrzymywały dawkę 8 mg (łączna liczba uczestników n=28). W tym schemacie całkowite powstrzymanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.<sup data-drug="Ondansetron B. Braun" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Inne otwarte, nieporównawcze badanie z jednym ramieniem (S3A239) oceniło skuteczność jednej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc. dożylnie, po której podano dwie doustne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku 17

Nudności i wymioty pooperacyjne

Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu pooperacyjnym nudnościom i wymiotom u dzieci została potwierdzona w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, które objęło 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥44 tygodnie, masa ciała ≥3 kg). Uczestnicy badania byli klasyfikowani jako ASA ≤III i przygotowywani do planowanych zabiegów chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym.¹⁸

Pacjentom podawano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. w ciągu pięciu minut po rozpoczęciu znieczulenia. Wyniki badania wykazały, że odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów w okresie 24-godzinnym (analiza ITT), był istotnie statystycznie niższy w grupie otrzymującej ondansetron (11%) w porównaniu do grupy placebo (28%), p<0,0001.<sup data-drug="Ondansetron B. Braun" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentom podano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. w ciągu pięciu minut po rozpoczęciu znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów w okresie 24-godzinnym (analiza ITT) był wyższy w grupie przyjmującej placebo niż w grupie otrzymującej ondansetron (28% w porównaniu do 11%, p 19

Przeprowadzono również cztery badania z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, w których uczestniczyło 1469 pacjentów płci męskiej i żeńskiej w wieku od 2 do 12 lat poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów losowo przydzielono do jednej z dwóch grup:

• Grupa otrzymująca pojedyncze dawki ondansetronu dożylnie (0,1 mg/kg mc. dla dzieci o masie ciała 40 kg lub mniejszej, 4 mg dla dzieci o masie ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735)
• Grupa przyjmująca placebo (liczba pacjentów = 734)

Ondansetron podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po rozpoczęciu znieczulenia. Wyniki badań jednoznacznie potwierdziły, że ondansetron był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom.²⁰

CR = brak epizodów wymiotów, ratowania lub wycofania²¹