Wprowadzenie do przedklinicznych danych o bezpieczeństwie

Badania przedkliniczne olanzapiny dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych na ludziach. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego. Przedstawione poniżej informacje stanowią ważny element oceny profilu bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w leczeniu zaburzeń psychicznych.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny obserwowano objawy charakterystyczne dla silnych neuroleptyków. U gryzoni po doustnym podaniu leku występowały: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały tolerancję na pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U psów obserwowane kliniczne objawy obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.³

U małp natomiast podanie pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała powodowało wyczerpanie, a dawki większe prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na kilku gatunkach zwierząt: u myszy (badania trwające do 3 miesięcy), u szczurów i psów (badania trwające do 1 roku). Główne obserwowane objawy niepożądane obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne.⁵

W trakcie badań zaobserwowano rozwój tolerancji na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek olanzapiny stwierdzono zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt. U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wykazywała wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, a u szczurów niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Należy podkreślić, że nie znaleziono dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁷

U niektórych psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę rozwinęła się odwracalna neutropenia, trombocytopenia lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono negatywnego wpływu na progenitorowe i proliferujące komórki szpiku kostnego.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie ma działania teratogennego. U szczurów obserwowano jednak wpływ na funkcje reprodukcyjne. Podawanie olanzapiny powodowało sedację, która przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się.⁹

Cykle płciowe u szczurów ulegały zaburzeniu już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka. Parametry reprodukcyjne u szczurów zmieniały się po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).¹⁰

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹¹

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana szerokiemu zakresowi testów standardowych oceniających jej potencjał mutagenny i klastogenny. Przeprowadzono testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich tych badań wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego.¹²

Działanie rakotwórcze

Badania potencjału rakotwórczego olanzapiny przeprowadzono na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹³

Podsumowanie danych toksykologicznych