Właściwości farmakokinetyczne leku Olanzapine Bluefish

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wykazuje biorównoważność z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych, zarówno pod względem szybkości, jak i stopnia wchłaniania. Dzięki temu obie postacie leku mogą być stosowane zamiennie w praktyce klinicznej. ¹

Wchłanianie

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenia maksymalne w osoczu są osiągane w czasie od 5 do 8 godzin po przyjęciu leku. Co istotne, obecność pokarmu nie ma wpływu na proces wchłaniania olanzapiny, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków. Należy zauważyć, że dotychczas nie przeprowadzono badań porównujących bezwzględną dostępność biologiczną olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym. ²

Dystrybucja

Olanzapina wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 93% dla zakresu stężeń terapeutycznych od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu olanzapina wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Wysoki stopień wiązania z białkami może wpływać na dostępność wolnej frakcji leku oraz jego interakcje z innymi substancjami leczniczymi o wysokim powinowactwie do białek osocza. ³

Biotransformacja

Olanzapina podlega rozległym procesom metabolicznym w wątrobie, głównie poprzez dwa mechanizmy: sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg, co tłumaczy brak jego aktywności ośrodkowej. W procesach biotransformacji uczestniczą enzymy cytochromu P450, szczególnie CYP1A2 oraz CYP2D6, które biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że metabolity te charakteryzują się znamiennie mniejszą aktywnością biologiczną in vivo w porównaniu ze związkiem macierzystym. Za aktywność farmakologiczną preparatu odpowiada głównie olanzapina w formie niezmienionej. ⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji wykazuje znaczącą zmienność międzyosobniczą, przy czym obserwuje się istotne różnice zależne od wieku i płci pacjentów. ⁵

Wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne

U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny jest znacząco dłuższy w porównaniu z młodszymi osobami – wynosi odpowiednio 51,8 godzin u seniorów wobec 33,8 godzin u osób młodszych. Równocześnie obserwuje się zmniejszenie klirensu leku u osób starszych (17,5 l/h) w porównaniu z osobami młodszymi (18,2 l/h). Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku nie wykracza poza zakres obserwowany u osób młodszych. W badaniach klinicznych przeprowadzonych na grupie 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg/dobę, nie stwierdzono szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanych z wiekiem. ^{65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.”>6}

Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne

Analiza danych farmakokinetycznych wykazała, że płeć pacjenta również wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest nieco dłuższy u kobiet (36,7 godzin) niż u mężczyzn (32,3 godziny). Jednocześnie klirens leku jest niższy u kobiet (18,9 l/h) w porównaniu z mężczyznami (27,3 l/h). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach od 5 do 20 mg był porównywalny zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869), co wskazuje, że różnice farmakokinetyczne nie przekładają się na istotne klinicznie różnice w tolerancji leku. ⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (definiowaną jako klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) w porównaniu z osobami zdrowymi nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w średnim okresie półtrwania olanzapiny w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) ani w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie olanzapiny wykazało, że około 57% podanej dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów, co wskazuje na istotną rolę dróg pozanerkowych w eliminacji leku. <sup data-drug="Olanzapine Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby przeprowadzonym na małej grupie 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) według klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5 – 7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano nieznaczne zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i skrócenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). Warto odnotować, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło mieć wpływ na wyniki badania ze względu na indukujący wpływ palenia na enzymy metabolizujące olanzapinę. ⁹

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu znacząco wpływa na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety łącznie) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku jest dłuższy (38,6 h w porównaniu do 30,4 h), a klirens mniejszy (18,6 l/h w porównaniu do 27,7 l/h). Te różnice wynikają z indukcji enzymów cytochromu P450, szczególnie CYP1A2, przez składniki dymu tytoniowego. ¹⁰

Podsumowanie czynników wpływających na farmakokinetykę

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u osób palących. Jednak zakres wpływu tych czynników (wieku, płci lub palenia tytoniu) na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest relatywnie mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą, co sugeruje, że modyfikacja dawkowania leku oparta wyłącznie o te czynniki może nie być konieczna w większości przypadków. ¹¹

Różnice etniczne

W badaniach z udziałem osób różnych grup etnicznych – rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków – nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi trzema populacjami. To wskazuje, że różnice etniczne nie powinny istotnie wpływać na dawkowanie leku. ¹²

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) wykazały, że właściwości farmakokinetyczne olanzapiny są generalnie podobne jak u dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych zaobserwowano, że średnia ekspozycja na olanzapinę była u młodzieży większa o około 27% w porównaniu z dorosłymi. Ta różnica może wynikać z odmienności demograficznych między populacjami, w tym mniejszej średniej masy ciała oraz mniejszej częstości palenia tytoniu wśród młodzieży. Te czynniki mają prawdopodobnie istotny udział w zwiększonej ekspozycji na lek obserwowanej w tej grupie wiekowej. ¹³