Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W przypadku leku Neospasmina Extra, zawierającego kompozycję wyciągów z korzenia kozłka (Valeriana officinalis L.), liścia melisy (Melissa officinalis L.), magnezu tlenku ciężkiego oraz witaminy B6, nie przeprowadzono kompleksowych badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo całej kompozycji składników aktywnych. Dostępne dane przedkliniczne dotyczą poszczególnych składników produktu leczniczego.¹

Dane toksykologiczne dotyczące korzenia kozłka

Badania toksyczności ostrej korzenia kozłka przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że po podaniu doustnym (per os) u myszy dawka LD₅₀ wynosiła 4600 mg/kg masy ciała, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą tego składnika.²

W badaniach toksyczności przewlekłej oceniano wpływ mieszaniny walepotriatów (składającej się z 5% acetowaltratu, 15% waltratu i 80% dihydrowaltratu) u ciężarnych samic szczurów. Po doustnym podawaniu dawek 6 mg/kg, 12 mg/kg i 24 mg/kg masy ciała przez okres 30 dni, nie zaobserwowano zaburzeń w przebiegu ciąży ani zmian histopatologicznych w płodach. Temperatura ciała zwierząt doświadczalnych utrzymywała się na prawidłowym poziomie przez cały okres badań.³

Potencjał mutagenny składników

Badania składników czynnych korzeni kozłka wykazały, że dihydrowaltrat i izowaltrat oraz produkty ich rozpadu (baldrynal i homobaldrynal) wykazywały działanie mutagenne w testach in vitro. Jednakże kolejne badania dowiodły, że walepotriaty i baldrynale ulegają bardzo szybkiemu metabolizmowi w komórkach miąższu wątrobowego człowieka. Po przekształceniu w formy sprzężone z kwasem glukuronowym substancje te nie wykazywały już aktywności mutagennej w teście Amesa.⁴

Liść melisy jest uznawany za surowiec roślinny o znikomej toksyczności dla człowieka. Ocena potencjału mutagennego nalewki z liści melisy (w stosunku 1:5, na 70% etanolu) nie wykazała działania mutagennego w teście Amesa przeprowadzonym z wykorzystaniem szczepów Salmonella typhimurium TA 48 i TA 100.⁵

Dane toksykologiczne dotyczące związków magnezu

Toksyczne działanie związków magnezu może wystąpić przy spożyciu wysokich dawek, szczególnie w przypadkach współistniejących zaburzeń czynności nerek. Obserwacje kliniczne wskazują na zależność objawów toksyczności od stężenia magnezu w osoczu:⁶

• Przy stężeniu 1,5-2,5 mmol/l (3-5 mEq/l) obserwuje się nudności, wymioty, biegunkę, bradykardię i spadek ciśnienia tętniczego.⁷
• Przy wyższych stężeniach 2,5-5,0 mmol/l (5-10 mEq/l) może wystąpić osłabienie odruchów nerwowych, zaburzenia w obrazie EEG i uogólniona depresja.⁸
• Poziom magnezu w osoczu przekraczający 5 mmol/l może prowadzić do zahamowania czynności ośrodka oddechowego, śpiączki i zapaści krążeniowej.⁹

Dane toksykologiczne dotyczące witaminy B6

Badania chlorowodorku pirydoksyny (witaminy B6) przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów wykazały, że podawanie doustne dawek 20-80 mg/kg masy ciała na dobę, od szóstego do piętnastego dnia ciąży, nie wywołało efektów toksycznych u samic-matek. Nie zaobserwowano również śmiertelności płodów ani zaburzeń rozwojowych u potomstwa.¹⁰

Z kolei badania na psach wykazały, że chlorowodorek pirydoksyny podawany doustnie w dawce 300 mg/kg masy ciała dziennie przez okres 9 dni lub dłużej, powodował neuropatie, objawiające się degeneracją czuciowych włókien nerwowych w nerwach obwodowych.¹¹

Wnioski z danych przedklinicznych

Dostępne dane przedkliniczne wskazują, że składniki aktywne leku Neospasmina Extra charakteryzują się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Szczególnie istotne jest szybkie przekształcanie potencjalnie mutagennych składników korzenia kozłka w komórkach wątrobowych do form pozbawionych aktywności mutagennej. Zarówno melisa, jak i witamina B6 w dawkach terapeutycznych nie wykazują istotnego potencjału toksycznego. Toksyczność związków magnezu manifestuje się dopiero przy znacznie podwyższonych stężeniach w osoczu, znacznie przekraczających poziomy osiągane przy standardowym dawkowaniu produktu.