Właściwości farmakokinetyczne siarczanu morfiny

Siarczan morfiny jest substancją opioidową o złożonej farmakokinetyce, której parametry różnią się w zależności od drogi podania. Szczególnie istotne są różnice pomiędzy podaniem systemowym a podaniem do przestrzeni zewnątrzoponowej lub podpajęczynówkowej, które istotnie wpływają na efektywność działania przeciwbólowego tego leku.¹

Wchłanianie

Morfina podana zewnątrzoponowo charakteryzuje się szybkim przenikaniem do krążenia ogólnego. Profil wchłaniania jest tak szybki, że zależność stężenia od czasu w osoczu jest bardzo zbliżona do wartości uzyskiwanych po podaniu dożylnym czy domięśniowym.²

Stężenie we krwi

Kinetyka osiągania maksymalnego stężenia morfiny we krwi zależy od drogi podania:

• Podanie dożylne – maksymalne stężenie morfiny w surowicy występuje już po 30 sekundach, natomiast w płynie mózgowo-rdzeniowym po 15-30 minutach. Maksymalny efekt przeciwbólowy obserwuje się po 30-45 minutach od podania.³
• Podanie zewnątrzoponowe i podpajęczynówkowe – maksymalne stężenie morfiny w surowicy występuje po 30 minutach i ulega istotnemu zmniejszeniu do bardzo małych wartości w okresie 2-4 godzin. Działanie przeciwbólowe pojawia się po 15-60 minutach od podania i utrzymuje się znacznie dłużej – do 24 godzin, co umożliwia stosowanie morfiny w tym wskazaniu zaledwie 1-2 razy na dobę.⁴

Okres półtrwania

Okres półtrwania morfiny zależy od drogi podania i wynosi:

• 2-2,5 godziny po podaniu doustnym
• 1,5-2 godzin po podaniu parenteralnym⁵

Dystrybucja

Około 30% morfiny wiąże się z białkami surowicy. Ta stosunkowo niewielka frakcja wiązania z białkami sprawia, że niezwiązana część morfiny ulega szybkiej redystrybucji do tkanek organizmu.⁶

Metabolizm

Morfina podlega intensywnym przemianom metabolicznym w wątrobie, gdzie przekształcana jest głównie do dwóch metabolitów:

• 6-glukuronianu morfiny – metabolit aktywny farmakologicznie
• 3-glukuronianu morfiny – metabolit nieaktywny⁷

Eliminacja

Eliminacja morfiny z organizmu przebiega głównie drogą nerkową. Około 90% podanej morfiny jest wydalane w czasie 24 godzin z moczem, natomiast pozostałe 10% wydalane jest w postaci glukuronianów z kałem. W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek należy zachować szczególną ostrożność, gdyż dochodzi wówczas do kumulacji metabolitów morfiny, co może prowadzić do wystąpienia objawów niepożądanych.⁸

Szczegółowa farmakokinetyka morfiny podanej do przestrzeni rdzeniowych

Podanie zewnątrzoponowe

Morfina podana do przestrzeni zewnątrzoponowej charakteryzuje się szybkim przenikaniem do krążenia ogólnego. Szybkość wchłaniania sprawia, że profil zależności stężenia od czasu w osoczu jest bardzo zbliżony do wartości obserwowanych po podaniu dożylnym i domięśniowym.⁹

Po podaniu 3 mg morfiny zewnątrzoponowo obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:

• Maksymalne stężenie w osoczu: średnio 33-40 ng/ml (zakres 5-62 ng/ml)
• Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego: 10-15 minut
• Okres półtrwania w fazie eliminacji: 39-249 minut (średnio 90±34,3 min)¹⁰

U pacjentów po zabiegach chirurgicznych, którym podano zewnątrzoponowo morfinę w dawce 2-6 mg, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym jest 50-250 razy większe niż stężenie w osoczu. Stężenie morfiny w płynie mózgowo-rdzeniowym przewyższa stężenie w osoczu tylko przez pierwsze 15 minut od podania. Lek pozostaje możliwy do oznaczenia w płynie mózgowo-rdzeniowym przez około 20 godzin po podaniu 2 mg morfiny zewnątrzoponowo.¹¹

Do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika około 4% dawki podanej zewnątrzoponowo, co odpowiada stosunkowo niewielkiej, ale skutecznej dawce morfiny (5 mg przy podaniu zewnątrzoponowym i 0,25 mg przy podaniu podpajęczynówkowym). Kinetyka morfiny w płynie mózgowo-rdzeniowym obejmuje fazę eliminacji (t0,5 około 1,5 godziny) oraz późniejszą fazę eliminacji wynoszącą około 6 godzin.¹²

Podanie podpajęczynówkowe

Po podaniu podpajęczynówkowym morfina skutecznie przenika przez barierę krew-mózg, co sprawia, że nawet niewielkie dawki morfiny podane tą drogą wywołują działanie przeciwbólowe porównywalne z podaniem zewnątrzoponowym.¹³

Farmakokinetyka morfiny po podaniu podpajęczynówkowym charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Szybka faza dystrybucji trwająca 15-30 minut
• Okres półtrwania w płynie mózgowo-rdzeniowym: 42-136 minut (średnio 90±16 minut)
• Obecność morfiny w płynie mózgowo-rdzeniowym od 15 minut po podaniu do końca 6-godzinnej obserwacji jest wypadkową faz dystrybucji i eliminacji
• Stężenie morfiny w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu jednorazowej dawki 0,3 mg: średnio 332±137 ng/ml po 6 godzinach
• Objętość dystrybucji morfiny podanej podpajęczynówkowo: około 22±8 ml¹⁴

Porównanie kinetyki podania zewnątrzoponowego i podpajęczynówkowego

Zależność maksymalnego stężenia w osoczu od czasu jest zbliżona (5-10 minut) zarówno po podaniu morfiny w bolusie zewnątrzoponowo, jak i podpajęczynówkowo. Maksymalne stężenie morfiny w osoczu po podaniu podpajęczynówkowym dawki 0,3 mg wynosiło mniej niż 7,8 ng/ml.¹⁵

Co istotne, minimalne stężenie morfiny, które wykazywało działanie przeciwbólowe podczas podawania metodą PCA (analgezja kontrolowana przez pacjenta) wynosiło 20-40 ng/ml. Dane te sugerują, że działanie przeciwbólowe wynikające z redystrybucji systemowej było minimalne przez pierwsze 30-60 minut po podaniu zewnątrzoponowym i praktycznie niezauważalne po podaniu podpajęczynówkowym morfiny.¹⁶