Właściwości farmakokinetyczne
Melatonina Pharma Nord 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne melatoniny

Melatonina jest małą cząsteczką amfifilową o masie cząsteczkowej 232 g/mol, wykazującą aktywność w postaci macierzystej. W organizmie ludzkim jest syntetyzowana z tryptofanu za pośrednictwem serotoniny, choć niewielkie ilości pochodzą również z diety. Przedstawione poniżej dane farmakokinetyczne pochodzą głównie z badań przeprowadzonych wśród zdrowych mężczyzn i kobiet, zarówno młodych, jak i w średnim wieku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym melatonina ulega niemal całkowitemu wchłanianiu. Jej biodostępność wynosi około 15%, co jest spowodowane znacznym efektem pierwszego przejścia, sięgającym około 85%. Maksymalne stężenie w osoczu (tmax) jest osiągane po około 50 minutach od podania. Przyjęcie dawki 3 mg melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu prowadzi do wzrostu maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) do około 3 400 pg/ml, co odpowiada w przybliżeniu 60-krotnemu zwiększeniu w stosunku do naturalnego nocnego stężenia melatoniny endogennej. Należy jednak podkreślić, że zarówno w przypadku melatoniny endogennej, jak i egzogennej, wartości Cmax charakteryzują się znaczną zmiennością międzyosobniczą.²

Dostępne dane dotyczące wpływu pokarmu na farmakokinetykę melatoniny są ograniczone, jednak sugerują, że spożywanie posiłku w czasie przyjmowania leku może prowadzić do niemal dwukrotnego zwiększenia wchłaniania substancji czynnej. Pokarm wydaje się mieć ograniczony wpływ na czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu. Mimo że nie przewiduje się, aby miało to istotny wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo produktu Melatonina Pharma Nord, zaleca się, aby nie spożywać pokarmów przez około 2 godziny przed oraz 2 godziny po przyjęciu melatoniny.³

Dystrybucja

Melatonina wiąże się z białkami osocza w zakresie od 50% do 60%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina, choć wiąże się ona również z kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Wiązanie z innymi białkami osocza ma charakter ograniczony. Po wprowadzeniu do krwiobiegu melatonina szybko przenika z osocza do tkanek i narządów, a także z łatwością pokonuje barierę krew-mózg. Substancja czynna bez trudu przechodzi również przez barierę łożyskową. U niemowląt urodzonych o czasie stężenie melatoniny we krwi pępowinowej ściśle koreluje ze stężeniem we krwi matki, będąc jedynie nieznacznie niższe (o około 15-35%) po przyjęciu dawki 3 mg.⁴

Metabolizm

Głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm melatoniny jest wątroba. Dane eksperymentalne wskazują, że za ten proces odpowiadają przede wszystkim izoenzymy CYP1A1 i CYP1A2 cytochromu P450, podczas gdy rola izoenzymu CYP2C19 jest znacznie mniejsza. Podstawowym metabolitem melatoniny jest 6-hydroksymelatonina, stanowiąca około 80-90% wszystkich metabolitów wykrywanych w moczu. Drugim, mniej istotnym metabolitem jest N-acetylserotonina, która stanowi około 10% metabolitów odzyskiwanych w moczu.⁵

Proces metabolizmu melatoniny przebiega bardzo szybko – stężenie 6-hydroksymelatoniny w osoczu wzrasta już w ciągu kilku minut od podania egzogennej melatoniny do krążenia ogólnego. Przed wydaleniem z organizmu 6-hydroksymelatonina podlega procesom koniugacji, głównie z siarczanami (około 70%) oraz z kwasem glukuronowym (około 30%).⁶

Eliminacja

Okres półtrwania melatoniny w osoczu (t½) wynosi około 45 minut u zdrowych dorosłych ochotników, przy czym normalny zakres waha się od około 30 do 60 minut. Metabolity melatoniny są wydalane głównie z moczem – około 90% w formie koniugatów siarczanowych i glukuronidowych 6-hydroksymelatoniny. Mniej niż 1% podanej dawki melatoniny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁷

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) melatoniny w osoczu zwiększają się w sposób wprost proporcjonalny i liniowy w przypadku doustnych dawek melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu w zakresie od 3 mg do 6 mg. Jednocześnie czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) oraz okres półtrwania (t½) w osoczu pozostają niezmienione niezależnie od dawki w tym zakresie.⁸

Różnice związane z płcią

Dostępne, choć ograniczone dane wskazują, że wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po przyjęciu melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu mogą być większe u kobiet niż u mężczyzn, potencjalnie nawet dwukrotnie. Należy jednak podkreślić, że obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych. Nie odnotowano natomiast istotnych różnic między płciami w odniesieniu do okresu półtrwania melatoniny w osoczu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób starszych obserwuje się niższe nocne stężenie endogennej melatoniny w osoczu w porównaniu do młodych osób dorosłych. Dostępne, choć ograniczone dane dotyczące czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax), maksymalnego stężenia (Cmax), okresu półtrwania w fazie eliminacji (t½) oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po przyjęciu melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu zasadniczo nie wskazują na znaczące różnice między młodszymi osobami dorosłymi a pacjentami w podeszłym wieku. Należy jednak zwrócić uwagę, że zakres wartości dla każdego z parametrów farmakokinetycznych (zmienność międzyosobnicza) jest zwykle większy u osób w podeszłym wieku.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z marskością wątroby stężenie endogennej melatoniny we krwi w ciągu dnia jest znacząco podwyższone, co prawdopodobnie wynika ze zmniejszonego klirensu (metabolizmu) melatoniny. W niewielkim badaniu wykazano, że okres półtrwania w surowicy (t½) egzogennej melatoniny u pacjentów z marskością wątroby był dwukrotnie dłuższy w porównaniu do grupy kontrolnej. Ponieważ wątroba stanowi główne miejsce metabolizmu melatoniny, można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby będą prowadzić do zwiększonego narażenia organizmu na egzogenną melatoninę.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Dane dostępne w piśmiennictwie wskazują, że u pacjentów poddawanych stabilnej hemodializie nie dochodzi do kumulacji melatoniny po wielokrotnym podaniu dawki (3 mg przez okres od 5 do 11 tygodni). Należy jednak podkreślić, że ponieważ melatonina jest wydalana głównie w postaci metabolitów z moczem, u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się zwiększonego stężenia metabolitów melatoniny w osoczu.¹²

Kluczowe parametry farmakokinetyczne melatoniny