Właściwości farmakokinetyczne leku Liberelle (0,25 mg norgestimatu + 0,035 mg etynyloestradiolu)

Produkt leczniczy Liberelle (0,25 mg + 0,035 mg) zawiera dwie substancje czynne: norgestimat (250 mikrogramów) oraz etynyloestradiol (35 mikrogramów), których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się odrębnymi profilami biodostępności, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych produktu.¹

Właściwości farmakokinetyczne norgestimatu

Wchłanianie

Norgestimat po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Istotną cechą norgestimatu jest to, że po podaniu zarówno jednorazowym, jak i wielokrotnym (przez trzy cykle) produktu Liberelle, stężenie samego norgestimatu w surowicy pozostaje poniżej limitu oznaczalności testu laboratoryjnego (0,1 ng/ml). W krążeniu natomiast wykrywalne są jego metabolity: norelgestromin i norgestrel, które osiągają maksymalne stężenia w surowicy po około 1,5 godziny od podania dawki leku. Wykazano, że zwiększenie wartości Cmax i AUC norelgestrominu jest proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 0,180 do 0,250 mg norgestimatu.²

Dystrybucja

Metabolity norgestimatu – norelgestromin i norgestrel – są w znacznym stopniu (powyżej 97%) związane z białkami surowicy, jednak wykazują różnice w powinowactwie do konkretnych frakcji białkowych:

• Norelgestromin wiąże się głównie z albuminami, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG, ang. Sex Hormone-binding Globulin). Ta unikalna cecha norelgestrominu, odróżniająca go od innych progestagenów stosowanych w doustnych środkach antykoncepcyjnych, ma kluczowe znaczenie dla nasilenia jego aktywności biologicznej.³
• Norgestrel, powstający z norgestimatu, wiąże się przede wszystkim z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), a w znacznie mniejszym stopniu z albuminami. Ten profil wiązania ogranicza jego aktywność biologiczną.⁴

Metabolizm

Norgestimat podlega szybkiemu metabolizmowi w mechanizmie pierwszego przejścia (zachodzącemu w jelitach i/lub wątrobie). Głównymi metabolitami są norelgestromin, którego maksymalne stężenie obserwuje się w ciągu 2 godzin od podania, oraz norgestrel. Oba te metabolity są farmakologicznie czynnymi progestagenami, co oznacza, że przyczyniają się do działania terapeutycznego produktu.⁵

Eliminacja

Zarówno norelgestromin, jak i norgestrel podlegają dalszym przemianom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane dwoma drogami: przez nerki oraz z kałem. Czas półtrwania eliminacji w stanie stacjonarnym jest zróżnicowany dla obu głównych metabolitów i wynosi:

• 24,9 godzin dla norelgestrominu
• 45 godzin dla norgestrelu

W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo 14C-norgestimatu wykazano, że 47% podanej radioaktywności jest wydalane z moczem, a 37% z kałem.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

Po podaniu kombinacji 0,250 mg norgestimatu z 0,035 mg etynyloestradiolu, średnie wartości AUC0-24 w stanie stacjonarnym, określone na podstawie frakcji niezwiązanej w osoczu z globuliną wiążącą hormony płciowe, wynoszą:

• 18,1 godziny*ng/ml dla norelgestrominu
• 3,64 godziny*ng/ml dla norgestrelu

Warto zauważyć, że wartość AUC dla norgestrelu po podaniu 0,250 mg norgestimatu + 0,035 mg etynyloestradiolu odpowiada ekspozycji uzyskiwanej po dawce lewonorgestrelu wynoszącej około 30 mikrogramów w skojarzeniu z etynyloestradiolem.⁷

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol podany doustnie charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Stężenie etynyloestradiolu w surowicy jest wykrywalne już w ciągu 0,5 godziny od podania dawki leku, a maksymalne stężenie osiąga po około 1,2 godziny.⁸

Dystrybucja

Etynyloestradiol charakteryzuje się silnym wiązaniem z albuminami surowicy, co wpływa na jego biodostępność i czas działania w organizmie.⁹

Metabolizm

Etynyloestradiol podlega intensywnym przemianom metabolicznym, w wyniku których powstają różnorodne metabolity hydroksylowe oraz ich koniugaty glukuronowe i siarczanowe. Te procesy metaboliczne mają istotne znaczenie dla aktywności biologicznej związku.¹⁰

Eliminacja

Podobnie jak w przypadku norgestimatu, etynyloestradiol podlega dalszym przemianom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane przez nerki oraz z kałem. Czas półtrwania eliminacji etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie od 10 do 15 godzin.¹¹

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych