Właściwości farmakokinetyczne
Levomine mini 20 mcg + 100 mcg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Levomine mini zawiera dwie substancje czynne: 20 mikrogramów etynyloestradiolu oraz 100 mikrogramów lewonorgestrelu w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.¹

Właściwości farmakokinetyczne lewonorgestrelu

Wchłanianie lewonorgestrelu

Lewonorgestrel po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Po przyjęciu tabletki Levomine mini maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 2,3 ng/ml zostaje osiągnięte po około 1,3 godzinach. Warto podkreślić, że biodostępność lewonorgestrelu jest wyjątkowo wysoka i wynosi niemal 100%.²

Dystrybucja lewonorgestrelu

W organizmie lewonorgestrel wiąże się głównie z dwoma rodzajami białek osocza: albuminami oraz globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG – Sex Hormone Binding Globulin). Zaledwie 1,1% całkowitego stężenia substancji czynnej występuje w postaci wolnej, natomiast około 65% wiąże się specyficznie z SHBG, a około 35% niespecyficznie z albuminami. Istotnym zjawiskiem jest wpływ etynyloestradiolu na zwiększenie stężenia SHBG, co zmienia relatywną dystrybucję lewonorgestrelu pomiędzy frakcjami białkowymi. Indukcja białek wiążących skutkuje zwiększeniem frakcji związanej z SHBG przy jednoczesnym zmniejszeniu frakcji związanej z albuminami. Pozorna objętość dystrybucji lewonorgestrelu po podaniu pojedynczej dawki wynosi 129 l.³

Metabolizm lewonorgestrelu

Lewonorgestrel podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Główne metabolity występujące w osoczu to niezwiązane i związane formy 3α, 5β-tetrahydrolewonorgestrelu. Badania in vitro i in vivo wykazały, że w procesie metabolizmu lewonorgestrelu uczestniczy enzym cytochromu P450 – CYP3A4. Szybkość klirensu metabolicznego z surowicy wynosi około 1,0 ml/min/kg.⁴

Wydalanie lewonorgestrelu

Stężenia lewonorgestrelu w surowicy zmniejszają się w procesie dwufazowym. Faza końcowa charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 25 godzin. Warto podkreślić, że lewonorgestrel nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Jego metabolity wydalane są w równych proporcjach z moczem i drogami żółciowymi (z kałem), w stosunku około 1:1. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dnia.⁵

Stan stacjonarny lewonorgestrelu

Podczas ciągłego stosowania produktu Levomine mini, stężenia lewonorgestrelu w surowicy wykazują znaczący wzrost – zwiększają się około 3-krotnie, osiągając stan stacjonarny podczas drugiej połowy cyklu leczenia. Na farmakokinetykę lewonorgestrelu wpływają stężenia SHBG w osoczu, które wzrastają 1,5-1,6-krotnie podczas stosowania estradiolu. W konsekwencji tego zjawiska, w stanie stacjonarnym obserwuje się nieznaczne zmniejszenie szybkości klirensu z surowicy (do 0,7 ml/min/kg) oraz objętości dystrybucji (do około 100 l).⁶

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podawany doustnie charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 1-2 godzin po przyjęciu tabletki Levomine mini i wynosi około 50 pg/ml. Istotną cechą etynyloestradiolu jest jego intensywny metabolizm w trakcie wchłaniania i pierwszego przejścia w wątrobie, co powoduje, że średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 45%. Należy podkreślić znaczną zmienność osobniczą w zakresie biodostępności etynyloestradiolu, która waha się w granicach od 20% do 65%.⁷

Dystrybucja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol charakteryzuje się silnym, lecz niespecyficznym wiązaniem z albuminami surowicy (około 98%). Dodatkowo, substancja ta stymuluje wzrost stężenia SHBG w surowicy, co ma istotne implikacje dla farmakokinetyki lewonorgestrelu. Względna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 2,8-8,6 l/kg.⁸

Metabolizm etynyloestradiolu

Metabolizm etynyloestradiolu rozpoczyna się już w fazie przedukładowej zarówno w błonach śluzowych dwunastnicy, jak i w wątrobie. Początkowym etapem metabolizmu jest aromatyczna hydroksylacja, prowadząca do powstania różnych metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują w surowicy w postaci wolnej lub jako połączenia z glukuronidami lub siarczanami. Szybkość klirensu metabolicznego etynyloestradiolu z surowicy mieści się w zakresie 2,3-7 ml/min/kg.⁹

Wydalanie etynyloestradiolu

Podobnie jak w przypadku lewonorgestrelu, stężenia etynyloestradiolu w surowicy zmniejszają się w procesie dwufazowym. Fazy te charakteryzują się okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio około 1 godziny (faza początkowa) i 10-20 godzin (faza końcowa). Etynyloestradiol, podobnie jak lewonorgestrel, nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Jego metabolity wydalane są głównie z żółcią do kału (60%) oraz z moczem (40%), w stosunku 6:4. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dnia.¹⁰

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

W przypadku kontynuacji stosowania tabletek Levomine mini, stężenie etynyloestradiolu w surowicy wzrasta około 2-krotnie. Ze względu na zmienność okresu półtrwania w fazie końcowej klirensu z surowicy oraz codzienne podawanie leku, stan stacjonarny etynyloestradiolu zostaje osiągnięty po około tygodniu regularnego przyjmowania preparatu.¹¹

Porównanie właściwości farmakokinetycznych obu składników

Przedstawione powyżej dane farmakokinetyczne wskazują na istotne różnice między obiema substancjami czynnymi zawartymi w preparacie Levomine mini. Szczególnie istotnym czynnikiem jest interakcja między składnikami – etynyloestradiol wpływa na stężenie SHBG, co z kolei modyfikuje farmakokinetykę lewonorgestrelu.¹²