Właściwości farmakokinetyczne
Jansitin 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna (substancja czynna produktu leczniczego Jansitin) wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo przebadane zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Jej farmakokinetyka charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, ograniczonym metabolizmem oraz przeważającą eliminacją nerkową, co determinuje jej profil bezpieczeństwa i skuteczność w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sytagliptyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, szczytowe stężenie w osoczu krwi (Cmax) wynoszące 950 nM osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin (mediana Tmax). Średnia wartość pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co wskazuje na efektywne wchłanianie leku.²

Istotnym aspektem praktycznym jest brak wpływu posiłków na farmakokinetykę sytagliptyny. Przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na parametry farmakokinetyczne, co oznacza, że produkt leczniczy Jansitin może być podawany niezależnie od posiłków.³

W zakresie proporcjonalności dawki, osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku. Natomiast w przypadku stężenia maksymalnego (Cmax) oraz stężenia po 24 godzinach (C24h) zależność nie jest w pełni proporcjonalna – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, zaś wzrost C24h jest mniejszy.⁴

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Jest to wartość znacznie przekraczająca objętość całkowitej wody ustrojowej, co wskazuje na znaczącą dystrybucję tkankową leku.⁵

Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza wynosi zaledwie 38%, co może zmniejszać ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych.⁶

Metabolizm

Sytagliptyna wykazuje ograniczony metabolizm, który ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku. Większość podanej dawki (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej.⁷

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([¹⁴C]sytagliptyny) wykazały, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁸

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Jednocześnie, sytagliptyna nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z układem cytochromu P450.⁹

Eliminacja

Sytagliptyna jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([¹⁴C]sytagliptyny) osobom zdrowym, niemal cała podana dawka radioaktywna (100%) została wydalona w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% z moczem, a 13% z kałem.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t₁/₂) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych, co zapewnia przewidywalność stężeń przy stosowaniu długoterminowym.¹¹

Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 mL/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, choć kliniczne znaczenie tego mechanizmu nie zostało jednoznacznie ustalone.¹²

Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Wykazano jednak, że cyklosporyna, która jest inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Lek nie jest natomiast substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹³

W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM) w stężeniach mających znaczenie terapeutyczne. Badania kliniczne sugerują, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny p, ponieważ wywiera niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji sytagliptyny, zaburzenia czynności nerek wpływają znacząco na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono kompleksowe badania farmakokinetyki z zastosowaniem dawki jednorazowej 50 mg sytagliptyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁵

Wyniki badań wykazały następujące zależności między stopniem niewydolności nerek a wartością AUC sytagliptyny:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) – zwiększenie AUC około 1,2-krotne
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) – zwiększenie AUC około 1,6-krotne
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) – zwiększenie AUC około 2-krotne
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – zwiększenie AUC około 4-krotne

Zwiększenie AUC u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 mL/min) nie jest klinicznie istotne i nie wymaga dostosowania dawki. Natomiast u pacjentów z GFR < 45 mL/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać stężenia w osoczu zbliżone do tych, jakie występują u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Badania wykazały również, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% dawki zostaje usunięte podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów według skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Jansitin. Jest to związane z faktem, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, a metabolizm wątrobowy ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku.¹⁸

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów według skali Child-Pugh). Jednak ze względu na dominujący udział eliminacji nerkowej, nie przewiduje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁹

Osoby w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, co wykazały analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzone na podstawie danych z badań fazy I i II. U osób w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było tylko nieznacznie (o około 19%) wyższe niż u osób młodszych, co nie uzasadnia konieczności dostosowywania dawki w tej grupie wiekowej.²⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W tej grupie pacjentów, przy dawce 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu (po skorygowaniu względem dawki) była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawką 50 mg a 100 mg.²¹

Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci młodszych (poniżej 10 lat).²²

Inne czynniki

Na podstawie łącznej analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II stwierdzono, że płeć, rasa oraz wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te cechy charakterystyczne pacjentów.²³