Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Jansitin

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny, substancji czynnej leku Jansitin, obejmują szereg aspektów oceniających potencjalne ryzyko dla pacjentów, w tym toksyczność narządową, wpływ na reprodukcję, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u ludzi. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie wyższym od terapeutycznego nie odnotowano żadnych niekorzystnych efektów, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano również nieprawidłowości siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne. Efektu tego nie stwierdzono w 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.³

Toksyczność neurologiczna i mięśniowa

W badaniach na psach, przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej dawki kliniczne, zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem. Objawy te obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw wskazujący na potencjalne zaburzenia oddechowe
• Ślinienie się – zwiększone wydzielanie śliny
• Pieniste wymioty – wymioty o charakterystycznej konsystencji
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – mimowolne skurcze mięśni
• Ograniczenie aktywności – spadek normalnej aktywności zwierząt
• Zgarbiona postawa – zmiana naturalnej postawy ciała

Wymienione powyżej objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych zaobserwowano nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy narażeniu ustrojowym przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję u ludzi. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry przy ekspozycji 6-krotnie wyższej od terapeutycznej.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co wskazuje na brak zdolności substancji do uszkadzania materiału genetycznego.⁶

W odniesieniu do potencjału rakotwórczego, sytagliptyna nie wykazała działania karcynogennego u myszy. U szczurów stwierdzono natomiast zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi. Istotną obserwacją jest korelacja między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.⁷

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu, stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Sytagliptyna nie wpływała negatywnie na płodność samic i samców szczurów w przypadku podawania przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, substancja nie powodowała żadnych działań niepożądanych.⁹

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber). Efekt ten występował przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie u ludzi.¹⁰

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Przenikanie do mleka

Istotną obserwacją z badań przedklinicznych jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co oznacza, że stężenie substancji w mleku jest czterokrotnie wyższe niż w osoczu.¹²

Podsumowanie obserwacji przedklinicznych