Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania azotanu fentikonazolu, substancji czynnej leku Gynoxin Uno, obejmują szerokie spektrum badań toksykologicznych, które potwierdzają względne bezpieczeństwo tego związku przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni. U myszy dawka DL50 wyniosła 3000 mg/kg masy ciała po podaniu doustnym, natomiast po podaniu dootrzewnowym wartości te wyniosły 1276 mg/kg masy ciała u samców i 1265 mg/kg masy ciała u samic.²

U szczurów dawka DL50 osiągnęła podobną wartość jak u myszy przy podaniu doustnym – 3000 mg/kg masy ciała. Natomiast przy innych drogach podania wykazano następujące wartości: 750 mg/kg masy ciała po podaniu przezskórnym oraz odpowiednio 440 mg/kg masy ciała u samców i 309 mg/kg masy ciała u samic po podaniu dootrzewnowym.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksyczności przeprowadzono na szczurach i psach, którym podawano fentikonazol doustnie przez okres 6 miesięcy w dawkach 40, 80 i 160 mg/kg masy ciała na dobę. Substancja była dobrze tolerowana przez oba gatunki zwierząt, wywołując jedynie niewielkie lub umiarkowane objawy toksyczności. U szczurów zaobserwowano zwiększenie masy wątroby po najwyższej dawce (160 mg/kg mc.), jednak bez towarzyszących zmian histopatologicznych. U psów natomiast odnotowano przemijające zwiększenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) po dawkach 80 i 160 mg/kg mc., któremu towarzyszyło zwiększenie masy wątroby.⁴

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono łącznie 6 różnych badań mutagenności, które jednoznacznie wykazały, że fentikonazol nie wykazuje działania mutagennego.⁵

Tolerancja miejscowa

Preparat Gynoxin Uno wykazał zadowalającą tolerancję w badaniach przeprowadzonych na świnkach morskich i królikach.⁶

Szczególnie istotne są wyniki badań tolerancji leku na świniach karłowatych (dwarf pigs), których skóra pod względem morfologicznym i czynnościowym jest podobna do skóry ludzkiej oraz charakteryzuje się wysoką wrażliwością na czynniki podrażniające różnego pochodzenia. W tych badaniach tolerancja fentikonazolu była oceniona jako bardzo dobra.⁷

Dodatkowo wykazano, że fentikonazol nie wywołuje objawów uczulenia, fototoksyczności ani fotoalergii.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania na szczurach potwierdziły, że fentikonazol nie wpływa na czynność narządów płciowych samców i samic oraz nie zaburza pierwszego etapu reprodukcji.⁹

Jednakże doustne podawanie szczurom wysokich dawek fentikonazolu, przekraczających 20 mg/kg masy ciała, powodowało wydłużoną ciążę oraz dystocję (trudności porodowe).¹⁰

Podczas stosowania bardzo dużych dawek fentikonazolu (80 mg/kg masy ciała) u szczurów i królików zaobserwowano działania fetotoksyczne i embriotoksyczne. Należy podkreślić, że nie wykazano działania teratogennego u obu badanych gatunków zwierząt.¹¹

W badaniach na karmiących szczurach stwierdzono, że fentikonazol i/lub jego metabolity przenikają do mleka.¹²

Absorpcja ogólnoustrojowa i margines bezpieczeństwa

Badania na ludziach wykazały, że tylko niewielkie ilości azotanu fentikonazolu są absorbowane przez błonę śluzową pochwy.¹³

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt obliczono, że margines bezpieczeństwa dla kapsułek dopochwowych o mocy 1000 mg, względem nieskutecznej klinicznie dawki 20 mg/kg masy ciała, wynosi 18.¹⁴

Podsumowanie danych toksykologicznych