Właściwości farmakodynamiczne

Febuksostat MSN należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej produkty przeciw dnie moczanowej, a dokładniej leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, oznaczonej kodem ATC: M04AA03. Produkt ten jest stosowany w leczeniu hiperurykemii i dny moczanowej, wykazując wysoką skuteczność w redukcji stężenia kwasu moczowego we krwi poprzez mechanizm selektywnego hamowania oksydazy ksantynowej.¹

Mechanizm działania

Kwas moczowy powstaje jako końcowy produkt metabolizmu puryny u ludzi w kaskadzie przemian: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy tej transformacji są katalizowane przez enzym oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat to pochodna 2-aryltiazolu, która osiąga działanie terapeutyczne poprzez selektywne hamowanie enzymu XO, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi.²

Charakterystyczną cechą febuksostatu jest to, że stanowi on silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) o wartości hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat skutecznie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie wpływa hamująco na inne enzymy uczestniczące w metabolizmie puryny lub pirymidyny, takie jak deaminaza guaniny, fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa, fosforybozylotransferaza orotanowa, dekarboksylaza monofosforanu orotydyny czy fosforylaza nukleozydów purynowych.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna febuksostatu została potwierdzona w trzech podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS), w których uczestniczyło łącznie 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym z tych badań febuksostat wykazywał lepszą zdolność do zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem.⁴

Badanie APEX

Badanie APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 28-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Randomizacji poddano 1072 pacjentów, przydzielając ich do grup: placebo (n=134), febuksostat 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg raz na dobę [n=258] u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę [n=10] u pacjentów ze stężeniem kreatyniny >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). Dawka febuksostatu wynosząca 240 mg była stosowana jedynie jako dawka oceny bezpieczeństwa (2-krotność zalecanej największej dawki).^{1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).”>5}

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę zarówno febuksostatu 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu (300 mg [n=258]/100 mg [n=10]) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).⁶

Badanie FACT

Badanie FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 52-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Randomizacji poddano 760 pacjentów: febuksostat 80 mg raz na dobę (n=256), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg raz na dobę (n=253).⁷

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardową dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).⁸

Podsumowanie wyników badań APEX i FACT

Poniższa tabela przedstawia wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas ostatnich trzech comiesięcznych wizyt:

* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem
# p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg^{1,5 i ≤2,0 mg/dl) lub 300 mg/dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz. * p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p9}

Febuksostat szybko i trwale obniżał stężenie kwasu moczowego w surowicy. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 μmol/l) obserwowano już do wizyty w 2. tygodniu, a następnie stężenie to utrzymywało się przez cały okres leczenia.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości 10

Badanie CONFIRMS

Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3, prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Badanie objęło 2269 pacjentów, których przydzielono losowo do grup: febuksostat 40 mg raz na dobę (n=757), febuksostat 80 mg raz na dobę (n=756) lub allopurynol 300 mg lub 200 mg raz na dobę (n=756). Co najmniej 65% pacjentów miało łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). W trakcie całego 26-tygodniowego okresu badania konieczne było prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej.¹¹

Wyniki badania wykazały, że odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił 45% w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy 12

Skuteczność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu APEX oceniono skuteczność febuksostatu u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali przydzieleni do grupy otrzymującej allopurynol, dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl) osiągnięto u 44% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę, 45% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę i 60% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę, w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg raz na dobę i placebo.^{1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla febuksostatu u 44% (80 mg raz na dobę), 45% (120 mg raz na dobę) i 60% (240 mg raz na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg na dobę i placebo.”>13}

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w procentowej redukcji stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).¹⁴

W badaniu CONFIRMS przeprowadzono prospektywną analizę wyników uzyskanych u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek. Wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy wyników uzyskanych u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do 15

Skuteczność u pacjentów z wysokim stężeniem kwasu moczowego

W badaniach APEX i FACT około 40% pacjentów miało początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla febuksostatu u 41% pacjentów otrzymujących dawkę 80 mg raz na dobę, 48% pacjentów otrzymujących dawkę 120 mg raz na dobę i 66% pacjentów otrzymujących dawkę 240 mg raz na dobę, w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg lub 100 mg raz na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy 16

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), wynosił 27% (66/249) w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 40 mg raz na dobę, 49% (125/254) w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę i 31% (72/230) w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300 lub 200 mg raz na dobę.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy 17

Wyniki kliniczne: zaostrzenia dny moczanowej

W badaniu APEX, podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia profilaktycznego, zaobserwowano większy odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenia obserwowano głównie po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijały stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej w okresie od 8. do 28. tygodnia. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24-28) zaobserwowano u 15% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg, 15% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg, 14% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg i 20% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

W badaniu FACT, podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia profilaktycznego, większy odsetek pacjentów wymagał leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po 8-tygodniowym okresie leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie, które przemijało stopniowo wraz z upływem czasu – od 64% do 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej w okresie od 8. do 52. tygodnia. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49-52) zaobserwowano u 6-8% pacjentów otrzymujących febuksostat (dawka 80 mg lub 120 mg) i 11% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg.¹⁹

Badania wykazały, że odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe od tygodnia 20-24 do tygodnia 49-52).<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub 20

W badaniu CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił 31% w grupie otrzymującej febuksostat i 25% w grupie otrzymującej allopurynol. Nie zaobserwowano różnic w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami otrzymującymi febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg.²¹

Długoterminowe badania rozszerzające

Badanie EXCEL

Badanie EXCEL (C02-021) było 3-letnim badaniem klinicznym fazy 3, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, będącym rozszerzeniem badań APEX i FACT. Włączono do niego 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg raz na dobę (n=649), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300 lub 100 mg raz na dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego. Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzonym badaniem 3. fazy dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3 (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=649), febuksostat 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300 lub 100 mg na dobę [n=145]. Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego). Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło 22

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres badania – 91% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg i 93% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy 23

Dane z 3 lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej – mniej niż 4% pacjentów wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36.²⁴

U 46% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę i 38% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia.²⁵

Badanie FOCUS

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy 2, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. Do badania włączono 116 pacjentów, którzy początkowo otrzymywali febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl, a 38% pacjentów wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy 2, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy 26

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej przekraczał 80% (zakres 81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy 27

Bezpieczeństwo stosowania

Podczas badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%). Zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych długotrwale febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych.^{5,5 μIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).”>28}

Długoterminowe badania po wprowadzeniu do obrotu

Badanie CARES

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, którego celem było porównanie występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, takimi jak zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. Dawkowanie febuksostatu stopniowo zwiększano od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek), natomiast dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, oraz w zakresie dawek od 200 do 400 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.²⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożonego z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.³⁰

W badaniu obserwowano 6190 pacjentów przez średnio 32 miesiące. Ekspozycja na lek trwała średnio 728 dni w grupie febuksostatu (n=3098) i 719 dni w grupie allopurynolu (n=3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR] 1,03; 95% przedział ufności [CI] 0,89-1,21).³¹

Analiza poszczególnych składowych MACE wykazała, że odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Natomiast odsetek innych składowych MACE był podobny w obu grupach: nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nieprowadzący do zgonu udar (2,3% vs 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Również odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie.³²

Odsetek hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych z zaburzeniami rytmu serca (niezwiązanymi z niedokrwieniem), żylnymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi oraz hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu.³³

Badanie FAST

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, którego celem było porównanie profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach, gdzie wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka). Pacjenci zakwalifikowani do badania byli wcześniej leczeni allopurynolem, a następnie (w razie potrzeby) dostosowywano u nich dawkę zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Po zakończeniu wstępnej fazy leczenia allopurynolem, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną lub dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego). Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi <0,36 mmol/l (34

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmował:

1. hospitalizację z powodu nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego lub dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS)
2. nieprowadzący do zgonu udar
3. zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym

Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT).³⁵

Do badania zrandomizowano łącznie 6128 pacjentów: 3063 do grupy febuksostatu i 3065 do grupy allopurynolu. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w grupie febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w grupie allopurynolu (skorygowany hazard względny [HR] 0,85; 95% CI: 0,70; 1,03), p<0,001.<sup data-drug="Febuxostat MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p36

Analiza pierwotna punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic między grupami: w grupie febuksostatu zdarzenia wystąpiły u 65 pacjentów (9,5%), a w grupie allopurynolu u 83 pacjentów (11,8%) (skorygowany HR 1,02; 95% CI: 0,74-1,42; p=0,202).³⁷

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ogółem, zarówno w całej populacji badania, jak i w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W grupie febuksostatu odnotowano mniej zgonów (62 zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i 108 zgonów ogółem) niż w grupie allopurynolu (82 zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i 174 zgony ogółem).³⁸

Ponadto odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego podczas leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolem.³⁹