Właściwości farmakokinetyczne leku Faxolet ER

Faxolet ER zawiera wenlafaksynę w postaci chlorowodorku wenlafaksyny, w dawkach 37,5 mg, 75 mg lub 150 mg w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Wenlafaksyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, przekształcając się głównie w aktywny metabolit O-demetylowenlafaksynę (ODV). Profil farmakokinetyczny charakteryzuje się liniową kinetyką w zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV wynoszą odpowiednio 5 ± 2 godziny oraz 11 ± 2 godziny (±SD). Stan stacjonarny stężenia obu związków we krwi osiągany jest po około 3 dniach regularnego doustnego podawania leku.²

Wchłanianie

Proces wchłaniania wenlafaksyny charakteryzuje się bardzo wysoką efektywnością – co najmniej 92% pojedynczej dawki doustnej preparatu o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Całkowita biodostępność wenlafaksyny mieści się w zakresie 40-45%, co wynika z metabolizmu pierwszego przejścia. W przypadku formy o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia w osoczu wenlafaksyny i ODV osiągane są odpowiednio po 2 i 3 godzinach od podania.³

Dla preparatu Faxolet ER (kapsułki o przedłużonym uwalnianiu) maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV pojawiają się później – odpowiednio po 5,5 i 5 godzinach od podania. Pomimo wolniejszego wchłaniania z formy o przedłużonym uwalnianiu, całkowity stopień absorpcji jest identyczny jak w przypadku preparatów o natychmiastowym uwalnianiu przy podawaniu równoważnych dawek dobowych. Na biodostępność wenlafaksyny i ODV nie wpływa obecność pokarmu.⁴

Dystrybucja

Wiązanie wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV z białkami osocza jest minimalne i wynosi odpowiednio 27% oraz 30% w zakresie stężeń terapeutycznych. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4 ± 1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach organizmu.⁵

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że główny szlak metaboliczny polega na przekształceniu wenlafaksyny do aktywnego metabolitu ODV przy udziale enzymu CYP2D6. Równolegle zachodzi proces N-demetylacji do mniej aktywnego metabolitu – N-demetylowenlafaksyny, katalizowany przez CYP3A4. Istotnym klinicznie aspektem jest fakt, że wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące w stosunku do CYP2D6, natomiast nie wpływa na aktywność innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 oraz CYP3A4.⁶

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Po 48 godzinach od podania około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w następujących postaciach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężony ODV
• 26% jako sprzężony ODV
• 27% jako inne, nieaktywne metabolity uboczne

Wartości średniego klirensu w stanie stacjonarnym wynoszą 1,3 ± 0,6 l/h/kg dla wenlafaksyny oraz 0,4 ± 0,2 l/h/kg dla ODV.⁷

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę wenlafaksyny

Wiek i płeć

Parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV nie podlegają istotnym zmianom w zależności od wieku oraz płci pacjenta. Stanowi to ważną informację dla klinicystów, gdyż nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na te czynniki demograficzne.⁸

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Metabolizm wenlafaksyny zależy od polimorfizmu genetycznego enzymu CYP2D6. U osób o powolnym metabolizmie z udziałem tego enzymu stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe w porównaniu z osobami o intensywnym metabolizmie. Całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sumy wenlafaksyny i ODV pozostaje jednak podobna w obu grupach, co umożliwia stosowanie tego samego schematu dawkowania niezależnie od indywidualnego profilu metabolicznego CYP2D6.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka wenlafaksyny ulega istotnym zmianom. U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh) obserwuje się:

• Wydłużenie okresów półtrwania wenlafaksyny i ODV
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym
• Dużą zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie chorych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Zmiany czynności nerek wywierają znaczący wpływ na farmakokinetykę wenlafaksyny. U pacjentów dializowanych parametry farmakokinetyczne ulegają istotnym modyfikacjom:

• Okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji jest wydłużony o około 180%
• Klirens wenlafaksyny jest zmniejszony o około 57%
• Okres półtrwania ODV w fazie eliminacji jest wydłużony o około 142%
• Klirens ODV jest zmniejszony o około 56%

Ze względu na tak znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u chorych wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania wenlafaksyny.¹¹