Właściwości farmakokinetyczne eksemestanu

Eksemestan (Exemestan Symphar, 25 mg, tabletki powlekane) jest lekiem stosowanym w terapii onkologicznej, którego charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje szereg procesów zachodzących w organizmie po jego podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem najważniejszych parametrów i procesów.¹

Wchłanianie eksemestanu

Eksemestan charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki, jednak całkowita biodostępność biologiczna u ludzi pozostaje nieznana. Prawdopodobnie jest ona ograniczona przez silny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Badania na modelach zwierzęcych (szczury i psy) wykazały, że bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie około 5%.²

Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg eksemestanu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 18 ng/ml po upływie 2 godzin od podania (Tmax). Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie leku jest obecność pokarmu – podanie eksemestanu wraz z posiłkiem zwiększa jego biodostępność o 40%.³

Dystrybucja eksemestanu w organizmie

Dystrybucja eksemestanu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Objętość dystrybucji – wynosi około 20 000 L (bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym), co wskazuje na szeroką dystrybucję leku w tkankach⁴
• Kinetyka leku – ma przebieg liniowy, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki⁵
• Okres półtrwania – wynosi 24 godziny⁶
• Wiązanie z białkami osocza – eksemestan wiąże się z białkami osocza w 90%, niezależnie od stężenia⁷
• Wiązanie z elementami morfotycznymi krwi – eksemestan i jego metabolity nie wykazują wiązania z czerwonymi krwinkami⁸

Ważną właściwością farmakokinetyczną eksemestanu jest brak niespodziewanej kumulacji w organizmie po wielokrotnym podaniu, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania leku w terapii długoterminowej.⁹

Metabolizm i eliminacja eksemestanu

Szlaki metaboliczne

Eksemestan podlega dwóm głównym szlakom metabolicznym:

1. Utlenianie grupy metylenowej w pozycji 6 – proces katalizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450¹⁰
2. Redukcja grupy ketonowej w pozycji 17 – proces katalizowany przez aldoketoreduktazę¹¹

Po tych przemianach metabolity ulegają następnie procesom sprzęgania. Powstałe metabolity eksemestanu są nieaktywne farmakologicznie lub charakteryzują się słabszym potencjałem hamowania aromatazy w porównaniu ze związkiem macierzystym.¹²

Drogi wydalania

Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym wynosi 500 L/h, co świadczy o szybkiej eliminacji leku z organizmu.¹³

Eksemestan jest wydalany z organizmu zarówno przez nerki, jak i z kałem:

• Zaledwie 1% podanej dawki leku jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej¹⁴
• W badaniach z użyciem eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C wykazano, że w ciągu tygodnia po podaniu równe ilości leku (po 40%) zostały usunięte z organizmu z moczem i kałem¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentek

Wpływ wieku na farmakokinetykę eksemestanu

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na eksemestan a wiekiem pacjentek. Oznacza to, że u pacjentek w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku ze względu na wiek.¹⁶

Niewydolność nerek

U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 mL/min) ogólnoustrojowa ekspozycja na eksemestan jest 2 razy większa niż u zdrowych ochotników. Mimo to, biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek.¹⁷

Niewydolność wątroby

U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowa ekspozycja na eksemestan jest 2-3 razy większa niż u zdrowych ochotniczek. Podobnie jak w przypadku niewydolności nerek, ze względu na korzystny profil bezpieczeństwa eksemestanu, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania również u pacjentek z niewydolnością wątroby.¹⁸