Właściwości farmakodynamiczne

Exemestan Symphar należy do grupy farmakoterapeutycznej steroidowych inhibitorów aromatazy, leków przeciwnowotworowych (kod ATC: L02BG06). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, obejmujący mechanizm działania oraz dane dotyczące skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania.¹

Mechanizm działania

Exemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, którego struktura chemiczna jest zbliżona do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie głównym źródłem estrogenów są tkanki obwodowe, gdzie zachodzi konwersja androgenów przy udziale enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów poprzez hamowanie tego enzymu stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie.²

Exemestan wykazuje znaczącą aktywność farmakologiczną już od dawki 5 mg, istotnie zmniejszając stężenie estrogenów w surowicy. Maksymalna supresja (powyżej 90%) obserwowana jest po podaniu dawki 10-25 mg. U pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, otrzymujących zalecaną dawkę 25 mg na dobę, całkowita aromatyzacja ulega redukcji aż o 98%.^{90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%.”>3}

Istotną cechą exemestanu jest brak aktywności estrogenowej lub progestagenowej. Po podaniu dużych dawek leku obserwowano jedynie niewielką aktywność androgenową, która prawdopodobnie związana jest z działaniem 17-hydro-pochodnej exemestanu. Wielokrotne dawkowanie exemestanu w badaniach klinicznych nie wykazało wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH, co potwierdza wybiórczość działania tego leku w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy.⁴

Ze względu na selektywne działanie exemestanu, nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów podczas terapii. Nawet przy zastosowaniu małych dawek leku obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie aktywności LH i FSH w surowicy. Jest to spodziewany efekt dla tej grupy farmakologicznej, wynikający prawdopodobnie z mechanizmu pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, gdzie zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi

Skuteczność kliniczna exemestanu została potwierdzona w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (IES), które objęło 4724 pacjentki po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi i potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych. Pacjentki, u których nie stwierdzono objawów choroby po 2-3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem, zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej exemestan (25 mg na dobę) lub tamoksyfen (20 lub 30 mg na dobę) przez kolejne 2-3 lata, tak aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat.⁶

Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 52 miesiące i medianie czasu leczenia wynoszącej około 30 miesięcy wykazano, że sekwencyjne leczenie exemestianem po 2-3 latach terapii uzupełniającej tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS, ang. Disease-Free Survival) w porównaniu do kontynuacji leczenia tamoksyfenem. Analiza danych wykazała, że w badanym okresie obserwacji stosowanie exemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015).⁷

Korzystny wpływ exemestanu na przeżycie bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od zajęcia węzłów chłonnych oraz wcześniejszego stosowania chemioterapii. Dodatkowo exemestan istotnie zmniejszał ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57; p=0,04158).⁸

W całkowitej badanej populacji zaobserwowano poprawę przeżywalności ogólnej w grupie leczonej exemestianem (222 zgony) w porównaniu do grupy leczonej tamoksyfenem (262 zgony), ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,85 (test log-rank: p=0,07362), co stanowi 15% redukcję ryzyka zgonu na korzyść exemestanu. Po uwzględnieniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowych, stan węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonalnej terapii zastępczej i bisfosfonianów) zaobserwowano statystycznie znamienną, wynoszącą 23% redukcję ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka dla całkowitych przeżyć: 0,77; test zgodności Wald chi-kwadrat: p=0,0069) dla exemestanu w porównaniu z tamoksyfenem.⁹

Główne dane z badań klinicznych

Poniżej przedstawiono główne dane dotyczące skuteczności exemestanu w porównaniu z tamoksyfenem, uzyskane po 52 miesiącach obserwacji u wszystkich pacjentek (populacja ITT – intention to treat) oraz u pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych.¹⁰

¹¹