Właściwości farmakodynamiczne

Topiramat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych oraz przeciwmigrenowych (kod ATC: N03 AX 11). Jest klasyfikowany jako monosacharyd z podstawioną grupą sulfaminianową. Pomimo prowadzonych badań, dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego i profilaktycznego w migrenie nie został w pełni poznany.¹

Mechanizm działania

W badaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych na hodowlach neuronów zidentyfikowano trzy główne właściwości, które mogą odpowiadać za przeciwpadaczkowe działanie topiramatu:²

• Blokowanie kanałów sodowych – topiramat blokuje w sposób zależny od czasu potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów, co wskazuje na blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych.³
• Modulacja receptorów GABA – topiramat zwiększa częstość aktywacji receptorów GABAA przez kwas γ-aminomasłowy (GABA) oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co sugeruje nasilenie hamującego działania tego neuroprzekaźnika.⁴
• Działanie na receptory glutaminianergiczne – topiramat blokuje aktywność kwasu kainowego w stosunku do receptorów glutaminianergicznych typu kainowych i AMPA (alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowych), nie wywierając istotnego wpływu na aktywność NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych) w stosunku do receptora glutaminergicznego typu NMDA.⁵

Dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Efekt modulujący receptory GABA nie jest blokowany przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin). W przeciwieństwie do barbituranów, topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów. Te cechy odróżniają mechanizm działania topiramatu od benzodiazepin, co sugeruje, że może oddziaływać na podtyp receptora GABAA niewrażliwy na benzodiazepiny.⁶

Działanie topiramatu na receptory glutaminianergiczne jest zależne od stężenia w zakresie 1 µM do 200 µM, przy czym najmniejszą aktywność obserwowano przy stężeniach od 1 µM do 10 µM.⁷

Topiramat wykazuje również działanie hamujące wobec niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, jednak jest ono znacznie słabsze niż w przypadku acetazolamidu, znanego inhibitora anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównego mechanizmu odpowiedzialnego za przeciwpadaczkowe działanie topiramatu.⁸

Badania przedkliniczne

W badaniach na modelach zwierzęcych topiramat wykazywał wszechstronne działanie przeciwdrgawkowe:⁹

• Działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny
• Skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym:
  • w napadach tonicznych
  • w napadach nieobecności u szczurów ze spontaniczną padaczką
  • w drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych u szczurów przez pobudzenie ciała migdałowatego
  • w drgawkach wywołanych przez ogólne niedotlenienie

Warto zauważyć, że topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABAA.¹⁰

Interakcje farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone na myszach wykazały różne typy interakcji farmakodynamicznych topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:¹¹

• Działanie synergistyczne – przy jednoczesnym stosowaniu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addytywne – w skojarzeniu z fenytoiną

W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego kliniczną skutecznością. Nie zaobserwowano również rozwoju tolerancji na topiramat u ludzi.¹²

Badania kliniczne – napady typu „absence”

Przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania u dzieci w wieku 4-11 lat z napadami typu „absence”:¹³

Wyniki tych badań nie dostarczyły wystarczających dowodów do sformułowania jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania topiramatu u dzieci z napadami typu „absence”.¹⁴